基于《中醫(yī)方劑大辭典》治療面部色斑內服方劑的組方規(guī)律分析及新方發(fā)現(xiàn)

田雅娟，李欽青，杜娟，李曉青，楊繼紅，閆敬來，賀文彬

基于《中醫(yī)方劑大辭典》治療面部色斑內服方劑的組方規(guī)律分析及新方發(fā)現(xiàn)

田雅娟，李欽青，杜娟，李曉青，楊繼紅，閆敬來，賀文彬*

山西中醫(yī)藥大學，中醫(yī)腦病學山西省重點實驗室，太原 030024

基于中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)對治療面部色斑的內服方劑進行組方規(guī)律分析，并在此基礎上探索新方，以期為色斑的治療提供參考。依據(jù)《中華人民共和國藥典》及《中華本草》，對《中醫(yī)方劑大辭典》中記載的治療面部色斑的內服方劑進行名詞術語規(guī)范化處理，根據(jù)納入與排除標準，將有效方劑錄入系統(tǒng)，采用關聯(lián)規(guī)則、改進互信息法、無監(jiān)督熵聚類等方法，從藥物出現(xiàn)頻數(shù)、核心藥對、藥物之間關聯(lián)度、性味歸經(jīng)等方面進行統(tǒng)計分析，并挖掘新方。篩選出治療面部色斑的內服方劑41首，涉及中藥170味。其中常用中藥33味，以辛味藥、甘味藥、溫性藥為主，常用藥對10組，核心處方18條，新方9個。古方分析結果可為防治面部色斑的新藥研發(fā)及臨床用藥的傳承與創(chuàng)新提供有益線索，但其安全性及有效性還需進一步驗證。

內服方劑；用藥規(guī)律；色斑；歸經(jīng)；數(shù)據(jù)分析；中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)

我國對于面部色斑的治療已經(jīng)有上千年的歷史，晉代以后的文獻中多稱之為“面塵”“黑?”“黑皯”等，到明代《外科正宗》始稱黧黑斑[1-2]。《中醫(yī)方劑大辭典》[3]收載上自秦漢、下迄1986年底的1800余種中醫(yī)藥及有關文獻中有方名的方劑9萬余首。是將歷代中醫(yī)藥著作中的方劑進行整理、研究、編纂而成的一部方劑學大型工具書，是對中醫(yī)方劑研究成果的一次大總結，具有全面、準確、易檢、實用的特點，為臨床用藥提供了可靠、豐富的文獻資料。《中醫(yī)方劑大辭典》中收載了預防和治療面部色斑的內服及外用方劑百余首，挖掘整理其用藥模式及組方規(guī)律，統(tǒng)計分析其藥效與性味歸經(jīng)的關系，對于指導臨床用藥、推動新藥研發(fā)具有重要意義[4-5]。

1 資料與方法

1.1 處方篩選

以《中醫(yī)方劑大辭典》（第2版）為數(shù)據(jù)來源，對其中用于治療面部色斑的內服方劑進行篩選。

1.2 納入標準及排除標準

納入標準：⑴“主治或功效”中明確含有“面?”“黧黑斑”“面塵”“雀斑”“黃褐斑”“黑白斑”“皯點”等關鍵詞的內服方劑。⑵內服方劑名異實同者，納入其主治敘述詳盡者。

排除標準：⑴主治或功效中雖含有關鍵詞但用于治療“黑痣”“斑疹”的內服方劑。⑵主治或功效中雖含有關鍵詞但用于治療由于病毒感染引起的色素沉著性皮膚病的內服方劑。⑶主治或功效中雖含有關鍵詞但用于治療由于外部創(chuàng)傷引起的色素沉著性皮膚病的內服方劑。

1.3 規(guī)范化處理

按照《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《藥典》）[6]及《中華本草》[7]對所有方劑進行名詞術語的規(guī)范化處理，例如，古方記載的“白茯苓”規(guī)范為“茯苓”，“芎?”規(guī)范為“川芎”，“梔子”“梔子仁”“山梔”“梔仁”規(guī)范為“梔子”等。生地黃按照《藥典》規(guī)范為地黃；熟地黃按照《藥典》規(guī)范為熟地黃。

1.4 工具和方法

使用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（TCMISS）中的“頻數(shù)統(tǒng)計”功能，對篩選出的方劑所涉及的中藥進行用藥頻數(shù)統(tǒng)計，利用“規(guī)律分析”功能進行組方配伍規(guī)律分析，利用“新方分析”功能進行新方挖掘。

1.5 方劑的錄入

按照納入標準及排除標準,將符合要求的、經(jīng)過名詞術語規(guī)范化處理的有效方劑錄入TCMISS。

1.6 數(shù)據(jù)分析

⑴通過采用關聯(lián)規(guī)則、改進互信息法、無監(jiān)督熵聚類等數(shù)據(jù)挖掘的方法，對治療面部色斑的內服方劑進行用藥模式及處方規(guī)律分析。⑵對治療面部色斑的常用內服藥物進行性味歸經(jīng)統(tǒng)計與分析。

2 研究結果

按照以上標準經(jīng)過篩選，得到治療面部色斑的有效內服方劑41首，涉及中藥170味。

2.1 藥物頻數(shù)統(tǒng)計

對170味藥物進行頻數(shù)統(tǒng)計，將出現(xiàn)頻數(shù)≥5的33種中藥按照頻數(shù)從高到低排序，排名前五位的藥物為當歸、肉桂、附子、人參、牛膝（見表1）。

2.2 藥物性味分析

對治療面部色斑內服方劑中出現(xiàn)頻數(shù)≥5的33種常用中藥進行藥性、藥味統(tǒng)計。藥性統(tǒng)計結果顯示，溫性藥出現(xiàn)頻率較高，占比45.45%，其次為寒性藥，占比27.27%；藥味統(tǒng)計結果顯示，辛味藥、甘味藥出現(xiàn)頻率較高，占比均為31.48%，其次是苦味藥，占比24.07%（見表2）。

常用辛味中藥有當歸、肉桂、附子、菟絲子等；常用甘味中藥有當歸、肉桂、附子、人參等；常用溫性中藥有當歸、肉蓯蓉、木香、五味子等；常用寒性中藥有地黃、石斛、黃芩、牡丹皮等。

2.3 藥物歸經(jīng)分析

33味常用治療面部色斑的內服藥物中，歸經(jīng)頻數(shù)按照從高到低排列分別為腎經(jīng)、脾經(jīng)、肝經(jīng)、心經(jīng)、肺經(jīng)、胃經(jīng)、膽經(jīng)、大腸經(jīng)。其中，腎經(jīng)、脾經(jīng)、肝經(jīng)所占比例分別為23.08%、17.58%、16.48%（見表3）。

表1 使用頻數(shù)≥5的33種治療色斑的內服中藥

表2 治療色斑內服方劑中出現(xiàn)頻數(shù)≥5的33種常用中藥藥性、藥味

表3 33味常用治療面部色斑的內服藥物歸經(jīng)頻數(shù)

2.4 用藥模式分析

2.4.1 基于關聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析 應用關聯(lián)規(guī)則對常用藥物組合進行分析，將支持度設置為7，置信度設置為0.7，得到頻數(shù)≥5的藥物組合10對，即在41首有效方劑中，有10組藥物組合同時出現(xiàn)的頻數(shù)≥5，包括熟地黃與肉桂、當歸與肉桂、石斛與附子等（見表4）。

表4 41首治療面部色斑的內服方劑中頻數(shù)≥5的藥物組合

支持度設置為7，置信度設置為0.7，總共得到7條關聯(lián)規(guī)則，即在以下組合中，前方藥物出現(xiàn)時，后方藥物出現(xiàn)的概率≥70%，如，當石斛出現(xiàn)時，肉桂出現(xiàn)的概率為77.78%，當歸、肉桂同時出現(xiàn)時熟地黃出現(xiàn)的概率為87.50%，當熟地黃出現(xiàn)時，肉桂出現(xiàn)的概率為100.00%（見表5）。

2.4.2 基于改進互信息法的藥物間關聯(lián)度分析 基于改進的互信息法，依據(jù)方劑數(shù)量、結合臨床經(jīng)驗、通過不同參數(shù)提取出數(shù)據(jù)的預讀，設置相關系數(shù)（correlation）為8，懲罰系數(shù)（penalty）為2，聚類分析得到41首方劑中藥物兩兩之間的關聯(lián)度，將關聯(lián)系數(shù)≥0.05的藥對進行列表，共計33組，如附子-地黃，附子-菟絲子，附子-肉蓯蓉，熟地黃-花椒等（見表6）。

2.4.3 基于復雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合分析 以改進互信息法的統(tǒng)計結果為基礎，設置相關系數(shù)為8，懲罰系數(shù)為2，得到藥物核心組合，共計18組，如荊芥-連翹-知母、白芍-黃芪-秦艽、白芍-柴胡-郁李仁等（見表7）。

2.5 新方發(fā)現(xiàn)

利用“新方分析”功能，設置相關系數(shù)為8，懲罰系數(shù)為2，得到9個新方組合，如荊芥-連翹-知母-紫草，白芍-黃芪-秦艽-郁李仁等（見表8），新方組合“網(wǎng)絡化展示”如圖1所示。

表6 基于改進互信息法的41首治療面部色斑的內服方劑藥物之間關聯(lián)度分析

表7 基于復雜系統(tǒng)熵聚類的41首治療面部色斑的內服方劑的核心組合（3～4味藥）

表8 基于熵層次聚類的治療面部色斑的內服新方

圖1 基于熵層次聚類的治療面部色斑的內服新方網(wǎng)絡展示

3 討論

面部色斑是發(fā)生于面部的一種色素沉著性皮膚病，成因復雜多樣，大體可歸納為兩類：一類是內源性因素，由于新陳代謝速度減慢，細胞增殖與分化水平下降，導致黑色素代謝異常形成色斑，主要包括老年斑、黃褐斑等。另一類是外源性因素，由于日曬、創(chuàng)傷等外界因素刺激，導致黑色素沉積或分泌增多，形成色斑[8-9]。通過分析發(fā)現(xiàn)，《中醫(yī)方劑大辭典》所記載治療面部色斑的內服常用中藥有當歸、肉桂、附子、人參、牛膝等，主要入腎、脾、肝三經(jīng)；有研究表明氣滯血瘀是色斑的基本病機，將其分為肝郁型、脾虛型、腎陰虛型和腎陽虛型四類[10-11]。利用疏肝解郁、補腎活血、健脾利濕的方法可以得到不錯的治療效果。目前治療面部色斑常見的臨床用藥有當歸、白芷、白及、益母草、柴胡等，而數(shù)據(jù)分析結果顯示，不作為臨床常用藥的肉桂、牛膝在古方中使用頻率較高，其是否具有潛在應用價值還需進一步驗證。

TCMISS由中國中醫(yī)科學院中藥研究所開發(fā)，采用人工智能、數(shù)據(jù)挖掘、網(wǎng)絡科學等學科的方法和技術，用于解決中醫(yī)傳承過程中的數(shù)據(jù)挖掘、數(shù)據(jù)管理、數(shù)據(jù)分析等問題[12]。基于關聯(lián)規(guī)則的數(shù)據(jù)挖掘結果顯示，常用藥對包括熟地黃-肉桂、當歸-肉桂、石斛-附子等；3～4味藥的核心組方包括荊芥-連翹-知母、白芍-黃芪-秦艽、白芍-柴胡-郁李仁等；通過無監(jiān)督的熵聚類算法，發(fā)現(xiàn)新方9組，包括荊芥-連翹-知母-紫草、白芍-黃芪-秦艽-郁李仁等。

前期的研究對于治療色斑的外用方劑75首涉及中藥194味進行了頻數(shù)統(tǒng)計，結果顯示常用藥為白芷、白附子、白蘞、丁香等。治療色斑的內服方劑經(jīng)過篩選得到41首，涉及中藥170味，常用藥為當歸、肉桂、附子、人參等[13-15]。同時出現(xiàn)在內服、外用方劑中的中藥僅3味，分別是茯苓、白芷、川芎。有研究表明，甘草、當歸、人參等中藥對絡氨酸酶有顯著的抑制作用，外用可以起到美白淡斑的效果[16-21]。在《中醫(yī)方劑大辭典》所載古方中，甘草、當歸、人參等中藥均被用作內服祛斑藥，外用方劑中并未出現(xiàn)。因此，古方中所記載的內服方劑可否外用，與內服相比效果如何?外用方劑可否內服，與外用相比效果如何?是否有方劑可以同時內服外用，效果是否會加倍?一系列的問題都有待于下一步的深入研究。另一方面，隨著科技的發(fā)展，眾多具有光毒性的物質被發(fā)現(xiàn)，其中包括白芷，《化妝品安全技術規(guī)范（2015年版）》中也已將白芷納入禁用中藥[22]。因此，古方中是否有些物質具有毒性或濃度過高會出現(xiàn)安全問題，這些都需要在數(shù)據(jù)挖掘的基礎上進行進一步的排除與篩選，以去除已被證實的具有毒性或致敏性的物質。

4 小結

通過關聯(lián)規(guī)則、改進互信息法、復雜系統(tǒng)熵聚類等方法對《中醫(yī)方劑大辭典》中所記載治療色斑的內服方劑進行數(shù)據(jù)挖掘可初步得到該類方劑中的常用藥物、核心藥對、藥物之間的關聯(lián)度等信息。另外，TCMISS系統(tǒng)還根據(jù)古方用藥規(guī)律演化出了可能有效的新處方，但是，核心藥對及演化新方并沒有給出建議劑量。因此，各味藥物的使用劑量還需要在可用劑量范圍內利用如均勻設計的方法，結合體內外實驗或人體無創(chuàng)檢測技術來進一步深入研究，確定有效劑量，而且新方的有效性及安全性尚需進一步的驗證。

[1] 范瑛,宋坪,王曉旭.中醫(yī)美白祛斑、散結除疤外用古方溯源(三)——明清時期選方用藥特點[J].中國中西醫(yī)結合皮膚性病學雜志,2013,12(3):192-195.

[2] 李娟,顏敏,張媛,等.黃褐斑病因、發(fā)病機制及治療進展[J].中國麻風皮膚病雜志,2016,32(2):123-126.

[3] 彭懷仁,王旭東,吳承艷,等.中醫(yī)方劑大辭典:第二版[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,1993.

[4] 唐仕歡,陳建新,楊洪軍,等.基于復雜系統(tǒng)熵方法的抗肺癆方劑組方規(guī)律研究[J].中國中藥雜志,2010,35(24):3368-3370.

[5] 吳嘉瑞,郭位先,黃秀勤,等.基于數(shù)據(jù)挖掘的孟河名醫(yī)馬培之治療咯血用藥規(guī)律研究[J].中國中藥雜志,2014,39(4):627-630.

[6] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典:一部[M].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2015:7.

[7] 國家中醫(yī)藥管理局《中華本草》編委會.中華本草[M].上海:上海科學技術出版社,1999.

[8] 周曉磊,張海帆.中醫(yī)辨證加穴位注射治療黃褐斑的療效觀察[J].臨床合理用藥,2018,11(20):137-138.

[9] 時紅磊,王笑青,王雅麗.試論《本草綱目》中黧黑斑治療用藥規(guī)律[J].吉林中醫(yī)藥,2007,27(3):58-59.

[10] 方玲玲.中醫(yī)辨證論治黃褐斑體會[J].云南中醫(yī)中藥雜志,2010,31(11):25.

[11] 付紅.當歸提取物抗皮膚衰老及美白功效體外實驗研究[J].醫(yī)藥論壇雜志,2017,38(12):142-143.

[12] 楊洪軍,唐仕歡,盧朋.中醫(yī)傳承輔助平臺的開發(fā)與應用[M].福建:福建科學技術出版社,2013:7-10.

[13] 劉俐,于穎,李明鑫,等.甘草黃酮中藥祛斑膏對黃褐斑及炎癥后色素的治療[J].中華中醫(yī)藥學刊,2018,36(7):1780-1782.

[14] 陳志春,王英豪,張理平,等.祛斑中藥組方干預黑素合成的主效應中藥剖析[J].中國中醫(yī)藥信息雜志,2017,24(7):86-89.

[15] 應為紅,張理梅,李嫦嫦.中藥祛斑霜對黃褐斑豚鼠模型皮膚中SOD、MDA和黑素顆粒的影響[J].上海中醫(yī)藥雜志,2017,51(1):97-101.

[16] 韓莉君,黃麗麗,隋明慧.含光果甘草提取物的美白乳液的制備[J].發(fā)酵科技通訊,2019(2):106-110.

[17] 喬新宇,白相敏,吳美瑤,等.甘草粉美白面膜的制作工藝研究[J].香料香精化妝品,2019(2):40-44.

[18] 曹思瑤,宋卓,林鑫宇,等.烏拉爾甘草不同溶劑提取物的美白活性比較研究[J].長春中醫(yī)藥大學學報,2019,35(1):140-143,146.

[19] 袁陽明,黎靜雯,宋鳳蘭,等.復方甘草美白保濕霜的制備[J].廣州化工,2017,45(12):71-74.

[20] 鄭艷萍,劉芳.甘草、山藥中提取美白成分研制美白保濕護膚霜[J].廣東化工,2016,43(9):60-61.

[21] 賈越光,丁志英,肖嘉婧,等.人參皂苷納米乳的美白抗衰作用及其安全性評價[J].中國生化藥物雜志,2015,35(9):19-22.

[22] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局化妝品標準專家委員會.化妝品安全技術規(guī)范:2015版[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2018.

Analysis on Prescription Laws of Oral Formulae for Treating Color Spots Based onand Discovery of New Prescriptions

TIAN Ya-juan, LI Qin-qing, DU Juan, LI Xiao-qing, YANG Ji-hong, YAN Jing-lai, HE Wen-bin*

(Shanxi Key Laboratory of Chinese Medicine Encephalopathy, Shanxi University of Chinese Medicine, Taiyuan 030024, China)

To analyze the prescription laws of oral formulae for treating color spots based on TCM Inheritance Support System (TCMISS); To explore the new prescriptions; To provide references for the treatment of color spots.Based on theand the, the terminology of prescriptions for treating color spots written in thewere standardized. According to the inclusion and exclusion criteria, the effective prescriptions were entered into the system. Statistical analysis was carried out from the aspects of medicine frequency, core medicinal pairs, medicinal association, properties, tastes and meridian entry by using association rules, improved mutual information method, unsupervised entropy clustering and other methods, and new prescriptions were discovered.Totally 41 oral formulae for the treatment of color spots were screened, involving 170 kinds of Chinese materia medica, among which 33 were commonly used Chinese materia medica, with the dominant medicine of spicy, sweet and mild, 10 commonly used medicinal pairs, 18 core prescriptions, and 9 new prescriptions.The analytical results of the ancient formulae can provide useful clues for the research and development of new drugs for the prevention and treatment of color spots and the inheritance and innovation of clinical medication, but its safety and effectiveness need further verification.

oral formulae; prescription laws; color spots; meridian entry; data mining; TCM Inheritance Support System (TCMISS)

10.3969/j.issn.2095-5707.2019.06.004

R275

A

2095-5707(2019)06-0016-05

（2019-05-10）

（2019-06-28；編輯：魏民）

田雅娟,李欽青,杜娟,等.基于《中醫(yī)方劑大辭典》治療面部色斑內服方劑的組方規(guī)律分析及新方發(fā)現(xiàn)[J].中國中醫(yī)藥圖書情報雜志,2019,43(6):16-20,25.

山西省中醫(yī)藥管理局科研項目（2016ZYYC12）；山西省衛(wèi)生和計劃生育委員會科研課題（201701D221278）；山西省晉藥綜合開發(fā)利用協(xié)同創(chuàng)新中心項目（2017-JYXT-26）；山西中醫(yī)藥大學科技創(chuàng)新能力培育計劃（2018PY-07）

田雅娟，E-mail: 86070814@qq.com

賀文彬，E-mail: hewenbinbin@aliyun.com