借科學(xué)之偉力，戰(zhàn)勝奪走記憶的“惡魔”

車翀

游蕩了一個(gè)世紀(jì)的“沉默殺手”

在醫(yī)學(xué)史上有無(wú)數(shù)個(gè)重要的日子，比如第一次進(jìn)行外科手術(shù)、輸血嘗試的日子，或是西班牙大流感、黑死病爆發(fā)的日子…… 1901年11月25日，也是這些重要日子中的一個(gè)，這一天上午，一位51歲的老婦人在丈夫的陪伴下走進(jìn)法蘭克福的一家精神醫(yī)院，一位中年醫(yī)生接診了她，而這位醫(yī)生，姓阿爾茨海默（Alzheimer）。

走入診室的澳杰斯特·狄特（Auguste Deter）夫人對(duì)時(shí)間與地點(diǎn)毫無(wú)概念，對(duì)生活中的事件細(xì)節(jié)也難以記住，她的情緒也不斷在焦慮、猜疑、退縮中快速變化。她的治療幾乎無(wú)效，1906年4月，她因褥瘡感染導(dǎo)致敗血癥去世。此時(shí)，已經(jīng)在慕尼黑大學(xué)醫(yī)院工作的阿爾茨海默，在得知澳杰斯特的死訊后，馬上聯(lián)系之前的同事并得到了她的大腦。阿爾茨海默應(yīng)用銀染色法對(duì)她的腦組織切片進(jìn)行染色，再通過(guò)顯微鏡仔細(xì)觀察，發(fā)現(xiàn)了澳杰斯特夫人的腦組織切片有兩個(gè)明顯特征：淀粉樣斑塊與深顏色的神經(jīng)原纖維纏結(jié)——現(xiàn)在被稱為為神經(jīng)纖維纏結(jié)。

1906年11月3日，阿爾茨海默在圖賓根舉辦的第37屆德國(guó)西南精神病學(xué)會(huì)議上報(bào)告了他的新發(fā)現(xiàn)，但沒(méi)有得到關(guān)注。1910年，他的導(dǎo)師克雷佩林（Kr?pelin）在其出版的第8版《精神病學(xué)手冊(cè)》中，將該病以阿爾茨海默的名字命名，即“Alzheimer's Disease”，“阿爾茨海默病（AD）”這一術(shù)語(yǔ)正式出現(xiàn)于精神病學(xué)和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)疾病體系中。

這一令無(wú)數(shù)人恐懼、擔(dān)憂的，可以盜走記憶的“惡魔”，自1910年起，已經(jīng)在人類的頭上盤旋了一個(gè)多世紀(jì)。它最為人熟知，也最令人恐懼之處便是它會(huì)讓患者在不知不覺(jué)中丟失記憶，失去本來(lái)的技能，忘記自己、忘記親人、語(yǔ)言衰退、無(wú)法分辨方位……宛如被勒忒（希臘神話中的遺忘女神）詛咒一般，慢慢忘卻一切，直至徹底喪失生活的能力，最終死亡。

2001年，全球阿爾茨海默病患者超過(guò)2000萬(wàn)，平均每3秒就會(huì)新增一位阿爾茨海默病患者，預(yù)計(jì)到2040年，全球患者將超過(guò)8000萬(wàn)。世界衛(wèi)生組織估計(jì)全球65歲以上老年人群阿爾茨海默病的患病率為4%～7%。

阿爾茨海默病的患病率與年齡密切相關(guān)，年齡平均每增加6.1歲，患病率會(huì)升高1倍;在85歲以上的老年人群中，患病率可高達(dá)20%～30%。目前中國(guó)老年人群阿爾茨海默病患病人口已經(jīng)超過(guò)600萬(wàn)，預(yù)計(jì)到2050年將超過(guò)2000萬(wàn)，中國(guó)是世界上阿爾茨海默病患病人口最多、增長(zhǎng)速度最快的國(guó)家之一。

?阿爾茲海默病，真的無(wú)藥可治嗎

一百多年來(lái)，攻克阿爾茨海默病的努力一刻也沒(méi)有停歇，但時(shí)至今日，即使是經(jīng)驗(yàn)最為豐富的醫(yī)生，也難免對(duì)晚期患者搖頭。幾乎不知道病因，幾乎無(wú)法救治，幾乎無(wú)藥可用，是面對(duì)阿爾茨海默病最為尷尬和棘手的處境。而藥物研發(fā)的困境，主要來(lái)自對(duì)該病病因、發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。

最早由阿爾茨海默醫(yī)生觀察到的淀粉樣斑塊與神經(jīng)纖維纏結(jié)，指引科學(xué)家們找到了阿爾茨海默病分子水平的特征性病理改變：β淀粉樣蛋白沉積形成的細(xì)胞外老年斑，Tau蛋白過(guò)度磷酸化形成的神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)，以及神經(jīng)元丟失伴膠質(zhì)細(xì)胞增生。幾十年的研究中也逐漸提出了Aβ淀粉樣蛋白假說(shuō)和Tau蛋白假說(shuō)，但是針對(duì)這兩種最具有代表性的理論假說(shuō)的臨床研究，均未能取得如期的成果，隨后又陸續(xù)出現(xiàn)了諸如葡萄糖代謝紊亂、慢性炎癥反應(yīng)和腦腸軸等假說(shuō)，但都未取得令人完全信服的證據(jù)，這都使得藥物研發(fā)困難重重。在過(guò)去的 20 多年里，全球各大制藥公司相繼投入數(shù)千億美元研發(fā)，數(shù)百個(gè)進(jìn)入臨床研究的藥物均宣告失敗，17年內(nèi)沒(méi)有新藥上市。值得關(guān)注的是，2019年11月2日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布消息稱，有條件批準(zhǔn)了甘露特鈉膠囊（商品名“九期一”）上市注冊(cè)申請(qǐng)，用于輕度至中度阿爾茨海默病患者，但上市后仍要繼續(xù)進(jìn)行藥理機(jī)制方面的研究和長(zhǎng)期安全性、有效性研究，其療效與安全性有待進(jìn)一步觀察，但至少可以說(shuō)，“九期一”給長(zhǎng)達(dá)17年的藥物空白期帶來(lái)了新的希望。

除了不能治愈，阿爾茨海默病另一兇險(xiǎn)之處便在于其隱蔽性，阿爾茨海默病堪稱“沉默的魔鬼”。趙輝主任告訴我們，等到出現(xiàn)臨床癥狀，病理改變可能已經(jīng)在患者的大腦中存在了十年甚至二十年了，這個(gè)時(shí)間段內(nèi)患者很難發(fā)現(xiàn)已經(jīng)萌芽的疾病。“目前大部分藥物研究選擇的患者基本都是相對(duì)晚期、臨床癥狀相對(duì)明顯的患者，這也可能是藥物研究狀況不佳的原因之一”。南京鼓樓醫(yī)院目前確診的阿爾茨海默病患者中，年齡最小的為45歲，且無(wú)家族史，這位患者就是在臨床癥狀出現(xiàn)前通過(guò)早期篩查發(fā)現(xiàn)的。

張主任、趙主任都一再?gòu)?qiáng)調(diào)，阿爾茨海默病的早期篩查、早期干預(yù)極為重要。目前國(guó)內(nèi)以及歐美的指南都十分強(qiáng)調(diào)早期干預(yù)與早期篩查，但想在提前十多年發(fā)現(xiàn)潛在的疾病，言之易，行之極難。

早期篩查——防控阿爾茨海默病的關(guān)鍵

正如藥物研發(fā)陷入困境一般，阿爾茨海默病早期篩查方法的研究也遇到了諸多困難。目前診斷阿爾茨海默病的金標(biāo)準(zhǔn)是腦脊液檢查，通過(guò)在腰背部椎體之間進(jìn)行穿刺的方式抽出腦脊液，檢測(cè)其中的Aβ淀粉樣蛋白和Tau蛋白水平，便可以判斷有無(wú)罹患疾病，或是患病的程度，進(jìn)而預(yù)測(cè)疾病發(fā)展趨勢(shì)。但是，這項(xiàng)檢查相較于抽血損傷稍大，很多患者對(duì)其十分擔(dān)心。另一方面，抽取腦脊液的操作需要在患者住院后進(jìn)行，雖然不用前往手術(shù)室，在病床上就可以完成，但術(shù)后患者至少需要6小時(shí)的臥床休息，這也使得這項(xiàng)檢查看起來(lái)并不方便。

“當(dāng)然，這項(xiàng)檢查對(duì)機(jī)體的損傷其實(shí)并不大，手術(shù)時(shí)常使用的硬膜外麻醉（腰麻）的操作途徑和取腦脊液的途徑幾乎一樣，而檢查的結(jié)果是最為準(zhǔn)確的，如果排除了阿爾茨海默病，相當(dāng)于十年甚至二十年都無(wú)須擔(dān)心，尤其是老年患者便可以放下心中的擔(dān)子。”趙主任說(shuō)道。目前也有針對(duì)特定標(biāo)志物的腦部PET-CT檢查，通過(guò)注射特定的顯影劑，通過(guò)PET-CT檢查來(lái)觀察標(biāo)記物在大腦中的分布、累積情況，但是最大的問(wèn)題是價(jià)格不菲，而且準(zhǔn)確性還需要進(jìn)一步的提升。

通過(guò)抽血檢查特定標(biāo)志物即可判定阿爾茨海默病是每個(gè)相關(guān)科室醫(yī)生的理想，但是，目前還有很遙遠(yuǎn)的距離。相關(guān)的血液標(biāo)志物目前有一些發(fā)現(xiàn)與研究進(jìn)展，但大都面臨敏感性、特異性不佳的問(wèn)題，可能很多血液標(biāo)志物的異常在正常的老齡化人群中就存在，或者是與其他疾病有相關(guān)性，單純以這個(gè)指標(biāo)作為早期篩查的證據(jù)，有可能存在比較多的假陽(yáng)性病例，易造成不必要的恐慌。梅奧醫(yī)院著名專家、張冰主任的導(dǎo)師（Clifford R.Jack）提出：“生物標(biāo)記物是繁多無(wú)序的。”

時(shí)下熱門的基因檢測(cè)也是早期篩查阿爾茨海默病的重要檢查手段，通過(guò)抽血送檢即可完成。科學(xué)家們?cè)诓糠职柎暮Ｄ〉牟±邪l(fā)現(xiàn)遺傳相關(guān)性，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)了數(shù)個(gè)危險(xiǎn)基因與致病基因，如果攜帶有致病基因，可以認(rèn)為患者一定會(huì)發(fā)病，只能通過(guò)早期干預(yù)來(lái)推遲疾病的到來(lái)或是延緩疾病的發(fā)展。而如果攜帶有危險(xiǎn)基因，那就需要有針對(duì)性地進(jìn)行干預(yù)，開(kāi)展認(rèn)知功能鍛煉、體育鍛煉、調(diào)整生活方式等，并定期接受進(jìn)一步的檢查。但是，基因檢測(cè)也存在一定問(wèn)題，并不是所有阿爾茨海默病都與基因相關(guān)，阿爾茨海默病分為家族性與散發(fā)性，基因檢測(cè)正常的人也無(wú)法完全排除患病的可能。

?功能磁共振技術(shù)，為早期無(wú)創(chuàng)確診提供可能

如何獲得結(jié)果準(zhǔn)確、特異性敏感性較高、操作簡(jiǎn)便、價(jià)格合適的早期篩查手段，成為擺在每一個(gè)醫(yī)生面前的問(wèn)題。張冰主任告訴我們，功能磁共振技術(shù)為早期篩查阿爾茨海默病提供了一個(gè)重要途徑。一直以來(lái)，神經(jīng)內(nèi)科的診斷與疾病鑒別高度依賴醫(yī)學(xué)影像技術(shù)，“影像科就像是神經(jīng)內(nèi)科的‘偵察兵，治療前需要影像技術(shù)去偵察敵情。”阿爾茨海默病的早期篩查還是離不開(kāi)醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的發(fā)展。

目前認(rèn)為，阿爾茨海默病的發(fā)病過(guò)程可以分為四個(gè)階段：正常、主觀認(rèn)知障礙、輕度認(rèn)知障礙、阿爾茨海默病。不同階段所對(duì)應(yīng)的是病理產(chǎn)物在大腦中沉積到的不同部位以及沉積的不同程度，張主任告訴我們，臨床前期即主觀認(rèn)知障礙（SCD）時(shí)期是目前最早的治療的窗口期，在大腦中剛剛出現(xiàn)小范圍的病理蛋白沉積時(shí)去治療，是延緩疾病進(jìn)展的最佳機(jī)會(huì)。

所謂主觀認(rèn)知障礙，是患者自己感覺(jué)有認(rèn)知減退，比如自我感覺(jué)到有記憶力差、方向感減退等。其中42.8%的患者會(huì)經(jīng)歷由輕度認(rèn)知障礙階段轉(zhuǎn)化的阿爾茨海默病，也有11.4%的患者會(huì)直接進(jìn)展為阿爾茨海默病。“因此，如何超早期診斷是否有向阿爾茨海默病轉(zhuǎn)化的高風(fēng)險(xiǎn)，是我們所面臨的問(wèn)題。”這個(gè)時(shí)期的患者很可能完全沒(méi)有認(rèn)知方面的異常表現(xiàn)，做認(rèn)知評(píng)估的量表可能完全沒(méi)有異常，甚至主觀上也沒(méi)有感覺(jué)到記憶力減退，那么，如何在這個(gè)時(shí)期進(jìn)行診斷呢？一種新的篩查方法成為了迫切的需求。“針對(duì)無(wú)癥狀人群的腦脊液抽取等檢查，幾乎不可能被患者接受，一種無(wú)創(chuàng)、便捷、特異性高、價(jià)格也合適的檢查方法才是可行的，這就要從影像技術(shù)中尋找答案了”，張主任說(shuō)道：“影像技術(shù)最好的一點(diǎn)就是活體無(wú)創(chuàng)，患者躺在設(shè)備里就可以觀察腦的情況。運(yùn)用影像技術(shù)，就可以告訴患者有沒(méi)有阿爾茨海默病的高風(fēng)險(xiǎn)，目前，我們已經(jīng)建立起一整套技術(shù)。”

1.嗅覺(jué)功能磁共振

在患者的大腦中，有一個(gè)非常小的區(qū)域——內(nèi)嗅皮層，大約只有人指甲蓋的大小，但它非常重要，相當(dāng)于大腦的CPU，可以極大影響大腦的運(yùn)行狀況、運(yùn)行速度。它毗鄰主管大腦的記憶中樞——海馬體，如果出現(xiàn)了阿爾茨海默病，早期的病理蛋白沉積會(huì)先從內(nèi)嗅皮層和海馬體開(kāi)始。以往研究大多集中于海馬體，因?yàn)槠浔旧碇鞴苡洃浌δ埽瑫r(shí)體積大、信號(hào)強(qiáng)，在影像檢查中可以更好地被觀察，對(duì)內(nèi)嗅皮層的研究就需要新技術(shù)、新思路的支持了。張主任告訴我們，內(nèi)嗅皮層同時(shí)是大腦處理嗅覺(jué)信號(hào)的中樞，如果鼻功能正常，能不能聞到氣味、嗅覺(jué)是否靈敏都取決于內(nèi)嗅皮層。這就提出了一條可行的思路：通過(guò)給患者聞氣味，刺激嗅覺(jué)來(lái)激活大腦里的內(nèi)嗅皮層，用功能磁共振觀察這個(gè)腦區(qū)的運(yùn)行情況，并與健康人群比對(duì)，判斷有沒(méi)有異常。

內(nèi)嗅皮層非常小，信號(hào)十分微弱，周圍圖像噪聲又很強(qiáng)，它的周圍有很多血管、骨頭，其他組織的信號(hào)會(huì)進(jìn)一步干擾內(nèi)嗅皮層的顯示，想看清這么小的一塊區(qū)域，以往的磁共振技術(shù)是做不到的。也正是因?yàn)殡y觀測(cè)，以往很多標(biāo)準(zhǔn)的腦科學(xué)研究圖譜中，都沒(méi)有內(nèi)嗅皮層這個(gè)位置。“這對(duì)我們的技術(shù)提出了更高的要求”，張主任的團(tuán)隊(duì)圍繞這一思路，解決了一系列的技術(shù)難點(diǎn)，攻克了瓶頸，在目前國(guó)際上尚未建立內(nèi)嗅皮層等微小結(jié)構(gòu)的磁共振定量方法的情況下，率先成功完成了對(duì)內(nèi)嗅皮層的定量技術(shù)檢查。“運(yùn)用這一磁共振新技術(shù)，我們確實(shí)發(fā)現(xiàn)了臨床前期患者的腦損傷，也驗(yàn)證了治療是有效的，這是完全無(wú)創(chuàng)傷的！”張主任說(shuō)道。

當(dāng)異常蛋白出現(xiàn)在患者的內(nèi)嗅皮層后，它會(huì)向周圍腦組織蔓延，蔓延的路徑其實(shí)就預(yù)示了患者會(huì)向哪種類型的癡呆去發(fā)展，不僅是阿爾茨海默病，路易體癡呆、血管性癡呆、額顳葉癡呆，等等，都可能是輕度認(rèn)知障礙的發(fā)展方向，而目前張主任團(tuán)隊(duì)開(kāi)展的磁共振波譜檢查，可以在預(yù)測(cè)輕度認(rèn)知障礙患者向哪種類型的癡呆發(fā)展這一問(wèn)題上取得85%的準(zhǔn)確率，并在跨人種人群中得到證實(shí)，有效提高了鑒別診斷水平，為臨床治療路徑?jīng)Q策指明方向，該成果4次被納入中華醫(yī)學(xué)會(huì)和國(guó)際癡呆學(xué)會(huì)的診斷專家共識(shí)與國(guó)內(nèi)外指南中。

2.空間導(dǎo)航功能磁共振

50%～89%的阿爾茨海默病患者可能出現(xiàn)空間導(dǎo)航能力的損害，也正是因?yàn)槿绱耍呤Ы?jīng)常發(fā)生在阿爾茨海默病患者身上。2017年的一份統(tǒng)計(jì)顯示，全國(guó)走失老人總數(shù)中的29.65%是由于阿爾茨海默病。那么從空間導(dǎo)航能力與相關(guān)腦功能入手，應(yīng)該也可以為阿爾茨海默病患者的早期診斷提供幫助。張主任的中歐合作課題，就是要聯(lián)合創(chuàng)建這樣一個(gè)人腦空間導(dǎo)航—影像定位系統(tǒng)，“我們的歐洲合作者創(chuàng)建了人類空間導(dǎo)航行為學(xué)測(cè)試系統(tǒng)，也首先報(bào)道了主觀認(rèn)知障礙患者的空間導(dǎo)航能力下降。我們將這個(gè)行為學(xué)系統(tǒng)引進(jìn)到中國(guó)，利用我們前期在超早期影像診斷系列研究的優(yōu)勢(shì)，建立了人腦空間導(dǎo)航——影像定位系統(tǒng)。” 張主任表示，就是讓患者躺在磁共振里面，然后給他看一個(gè)二維或者三維的地圖，讓患者完成找到目標(biāo)點(diǎn)的任務(wù)，同時(shí)用磁共振檢測(cè)腦的相應(yīng)神經(jīng)激活。完成不同的任務(wù)時(shí)，神經(jīng)激活不同，與正常人比較，患者的激活特征也會(huì)發(fā)生改變。

目前，張主任及其團(tuán)隊(duì)已經(jīng)開(kāi)發(fā)了大量的實(shí)驗(yàn)范式，患者在躺臥接受磁共振檢查的同時(shí)，可以接受多種空間導(dǎo)航測(cè)試、嗅覺(jué)腦功能測(cè)試等，臨床實(shí)驗(yàn)與志愿者的招募工作均在開(kāi)展中。

受試者招募通知

項(xiàng)目名稱：

中老年人腦健康與記憶力下降的臨床研究

南京鼓樓醫(yī)院正在進(jìn)行腦健康與記憶力下降關(guān)系的臨床研究，如果您年齡在55～75歲之間，無(wú)論您是身體健康還是自覺(jué)有記憶力下降的問(wèn)題，都可以免費(fèi)參與本項(xiàng)研究，但須滿足以下入組要求：

入組要求：

①年齡：55～75歲;②身體健康或者有輕度記憶力減退;③需要提供一年之內(nèi)完整的體檢報(bào)告;④文化程度：初中及以上;⑤無(wú)明顯視力障礙、無(wú)色盲;⑥無(wú)語(yǔ)言障礙;⑦無(wú)嚴(yán)重聽(tīng)力障礙;⑧無(wú)肢體運(yùn)動(dòng)障礙;⑨無(wú)磁共振禁忌證，如體內(nèi)有金屬植入物、心臟起搏器等;⑩無(wú)嚴(yán)重鼻竇炎，無(wú)鼻腔及鼻竇息肉，無(wú)鼻腔手術(shù)史，無(wú)顱底或鼻咽部腫瘤等占位性病變;? ? 無(wú)其他嚴(yán)重影響認(rèn)知的相關(guān)疾病，如中風(fēng)、腫瘤、結(jié)核等疾病;? ? ?無(wú)其他神經(jīng)精神疾病，如癲癇、帕金森等。

特別說(shuō)明：

1.本項(xiàng)研究全程無(wú)須支付任何費(fèi)用，完成全部項(xiàng)目者，給予志愿者交通補(bǔ)貼費(fèi)。

2.本研究將在1年之后對(duì)您進(jìn)行隨訪。

3.您的測(cè)量結(jié)果和圖像數(shù)據(jù)將只被用于科學(xué)研究，專業(yè)的醫(yī)生會(huì)為您做口頭診斷。

4.聯(lián)系電話：編輯短信（姓名+年齡）發(fā)送至手機(jī)18351991689

（編輯? ? 王? ? 崠、楊小龍）