哌羅匹隆治療精神分裂癥藥理作用的理論研究

祖國平 汪彬 王亞麗

摘 ?????要：密度泛函理論是深入理解物質性質的有力工具。選取哌羅匹隆為研究對象，優化得到其穩態構型，計算其Mayer和Wiberg鍵級、紅外吸收光譜、紫外-可見吸收光譜、分子軌道和能級、以及Hirshfeld原子電荷等信息，結果表明哌羅匹隆的活性點位可歸屬于26N原子，從而為進一步解釋其藥理學行為奠定化學基礎。

關 ?鍵 ?詞：哌羅匹隆;密度泛函理論;藥理作用;活性點位

中圖分類號：O641.12 ??????文獻標識碼： A ??????文章編號：1671-0460（2019）03-0481-04

Abstract： Density Functional Theory （DFT） is a strong tool for deep investigation of the material properties. In this research， perospirone was chosen as the research object for optimizing the stable structure， and then calculating the Mayer and Wiberg bond order， FTIR spectrum， UV-Vis spectrum， frontier molecular orbital and energy， atomic charge， etc. The results indicated that the 26N atom can be attributed as the active site. This work paves the way for further understanding the pharmaceutical activity of Perospirone for Schizophrenia.

Keywords： Perospirone; Density functional theory （DFT）; Pharmaceutical activity;Active site

精神分裂癥是一組病因不明的慢性疾病，其治療一般以藥物治療為主[1，2]。哌羅匹隆（Perospirone）是一種新型抗精神病藥物，在20世紀80年代末由日本住友制藥株式會社開發，2001年2月獲準首次以商品名“Lullan Tablet”上市[3，4]，2009 年正式進入我國臨床。哌羅匹隆屬于琥珀酰亞胺類衍生物，其確切藥理機制尚不清楚，一般認為是通過拮抗多巴胺D2和5-羥色胺2A（5HT2A）受體發揮抗精神病作用[5，6]。由于實驗研究難以揭示藥物藥理作用的詳細信息，比如如何確定藥物的活性位點、藥物與底物的作用機制、藥物副反應的成因等等;而量子化學方法可以在分子層面預測藥物與受體的結合方式，從而為藥物篩選提供理論依據[7]。

本論文借助密度泛函理論和時間分辨密度泛函理論，優化得到了哌羅匹隆的穩態構型，并進一步計算其鍵級、紅外吸收光譜、紫外-可見吸收光譜、分子軌道和能級，以及原子電荷等信息，對其可能的活性位點進行初步研究。目前，國內外對治療精神分裂癥的藥物分子的藥理作用尚不明朗，我們對該領域進行了一些有益的探索。

1 ?實驗部分

本課題選用哌羅匹隆為研究對象，運用密度泛函理論和時間分辨密度泛函理論，在B3LYP/6-31G**水平下，選取溶劑極化連續模型，采用Gaussian 16 A03程序包進行計算。分子軌道由GaussView 6.0繪制，紫外-可見吸收光譜由GaussSum 2.2繪制，Hirshfeld電荷則采用Multiwfn 3.4軟件計算。

上式中是A原子權重函數，它定義了整個實空間中屬于A原子的區域，是變形密度，表現了原子形成分子后電子密度在弛豫過程中的變化，代表所有原子在自由狀態下的電子密度的加和，也稱promolecule 密度[8]。

2 ?結果與討論

2.1 ?藥物穩態構型

哌羅匹隆的穩態分子構型分別在甲醇、正己烷和水三種溶劑環境中進行優化計算。選擇不同的溶劑環境是為了研究溶劑對基態分子構型的影響。甲醇為強極性溶劑，而正己烷為弱極性溶劑，兩者計算結果的差異可表明溶劑極性對分子構型的影響。從另外角度看，正己烷為親油性溶劑，水自然為可被視為親水性溶劑，兩者計算結果的差異可表明溶劑疏油性（也可說是疏水性）對分子構型的影響。計算結果表明在不同的溶劑環境優化得到的鍵長和二面角數值彼此接近，誤差不超過1‰，說明溶劑對藥物結構的影響很小，基本可忽略不計，由此可見該藥物分子的構型具有良好的溶劑穩定性[9]。圖1所示是甲醇條件下的藥物構型。

2.2 ?紅外吸收光譜

分子的紅外吸收光譜源于分子振動和轉動，可以真實反映藥物分子的骨架結構信息[10]。如圖2所示，哌羅匹隆藥物分子的紅外峰最顯著的出現在

1 774 cm-1處的尖銳峰，很明顯這應該歸屬于兩個羰基C=O雙鍵的伸縮運動吸收峰，3 080 cm-1的吸收峰可歸屬于苯環上的C-H伸縮振動，比其稍弱的2 921 cm-1吸收峰可理解為苯環上的C-H伸縮振動吸收峰的裂分，這是由于其臨近五元環的影響。1 545 cm-1處的紅外峰可歸屬于苯環上的C=C雙鍵的伸縮振動和彎曲振動。1 410 cm-1附近的碎蜂是由于-CH2-的搖擺振動，其中哌嗪六元環的搖擺振動特征峰最為明顯，主要體現在四個碳原子上，這是由于較小的空間位阻效應導致的，這些峰與實驗紅外圖譜的數值基本吻合。

2.3 ?鍵級分析

我們進一步研究了哌羅匹隆藥物分子的Mayer和Wiberg鍵級[11]，見表1。鍵級是相鄰原子間成鍵強度的量度。一般而言，鍵級越大，成鍵越穩定。表1的結果顯示Mayer和Wiberg鍵級基本趨勢一致，但是Wiberg鍵級整體上高估。分子中 C-C 單鍵和C-N單鍵的鍵級數值基本都在0.9～1.2之間，屬于正常范圍，鍵級變化的原因是因為單鍵狀態下分子的扭曲和變形。值得指出的是，12C-8N的鍵級偏弱，很可能成為藥物的活性中心。而C=O雙鍵的鍵級數值基本都在1.8～2.1的范圍，亦屬正常。22C-26N的鍵級約為1.5左右，介于單鍵和雙鍵之間，也很可能是底物進攻的位置，這是由于受臨近19N和25S的影響。該體系的中間部分為四個碳的柔性鏈，共軛性不高，不利于電子離域。

2.4 ?紫外-可見（UV-Vis）吸收光譜

我們基于幾何優化結構合理的構型進行哌羅匹隆的紫外-可見吸收光譜的理論模擬。量化計算可以描述紫外-可見吸收光譜的本質特征。圖3是哌羅匹隆的紫外-可見吸收光譜的模擬值[5]。由表2可見，哌羅匹隆的HOMO-LUMO躍遷位于均位于波長λ=323 nm處，其振子強度居中，可以觀察到一個明顯的包狀吸收峰。其最大吸收峰位于λ=200 nm處，可歸屬為HOMO-2->LUMO+2 貢獻57%， HOMO-3->LUMO+2 貢獻15%。

2.5 ?分子軌道和能級

哌羅匹隆的分子軌道如圖4所示。該部分主要討論170～350 nm之間的躍遷，因為更高能量的吸收峰可能來源于內層軌道躍遷，其躍遷概率基本可忽略不計[12]。對于哌羅匹隆，其HOMO軌道平均分布在五元雜環和臨近的六元吡嗪環上，而LUMO軌道則更均勻的分布在五元雜環和臨近的苯環上，借由該五元雜環的橋聯作用，HOMO-LUMO（λ=323 nm）躍遷得以有效激發，其主要來源于哌嗪上的19N和16N以向臨近26N和苯環的躍遷。最大吸收峰位于178 nm處，可歸屬于HOMO-9-LUMO+1的躍遷，主要涉及右側的羰基，因為HOMO-9能量很低，事實上很難被激發。228 nm和206 nm處的躍遷都來源于激發態的混合，其中228 nm的躍遷HOMO-3-LUMO貢獻63%，而206 nm處的躍遷HOMO-2-LUMO+3貢獻43%，HOMO-LUMO+5貢獻32%。考慮到之前的鍵級分析，由于受臨近的供電子基團的影響，22C-26N的鍵級介于單鍵和雙鍵之間，成為可能的底物進攻位置，由此推測26N是藥物的活性中心。

2.6 ?原子電荷

原子電荷是對化學體系中電荷分布的一種簡單直觀的描述方式，它可以用于研究原子在各種化學環境中的狀態、考察分子性質、預測反應位點、藥物虛擬篩選等。其數值可以通過分子多極距、紅外光譜、核磁共振（NMR）位移等手段間接考察。不足之處是這些實驗手段和原子電荷的對應關系存在較大經驗性，也無法分析不穩定體系。值得一提的是，電荷的大小與其合理性并沒有絕對關系，考察原子電荷的合理性關鍵是看它能否與一般化學經驗相吻合。

本文采用變形密度分割的Hirshfeld方法[8]計算原子電荷，結果見表3。26N具有最大的原子電荷-0.224 82，表明其可能成為與底物的結合位點。

3 ?結 論

利用密度泛函理論和時間分辨密度泛函理論的方法，優化哌羅匹隆的穩態分子構型，計算其Mayer和Wiberg鍵級、紅外吸收光譜、紫外-可見吸收光譜、分子軌道和能級、以及Hirshfeld原子電荷等信息，結果表明哌羅匹隆的活性點位可歸屬于26N原子。目前，治療精神分裂癥的藥物的藥理作用尚不完全清楚，我們的研究不失為一種有益的探索。

參考文獻：

[1]周芳珍. 哌羅匹隆的臨床運用[J]. 醫學理論與實踐， 2012， 25 （20）： 2500-2502.

[2]劉石寶， 王晶. 抗精神病藥-哌羅匹隆的研究進展[J]. 2012， 13 （9）： 137-139.

[3]Y. Mizuno， S. Komuro， H， Kanamaru. Distribution of perospirone to melanin in pigmented rats[J]. Eurpean Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics， 2003， 28： 73-79.

[4]李冠軍， 李華芳， 顧牛范. 新型非典型抗精神病藥-哌羅匹隆[J]. 上海精神醫學， 2001， 13 （3）： 163-165.

[5]J. Shimakura， N. Tani， Y. Mizuno， et al. In vitro drug-drug in teractions with perospirone and concom itantly administered drugs in human liver microsomes[J]. Eurpean Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics， 2003， 28： 67-72.

[6]陽中明， 張恩， 周恒， 蔡菡. 哌羅匹隆治療精神分裂癥對照研究的薈萃分析[J]. 國際精神病學雜志， 2016， 43 （2）： 276-281.

[7]劉艷. 哌羅匹隆治療精神分裂癥患者的效果以及對內分泌的影響[J]. 影像研究與醫學應用， 2017， 1 （14）： 12-14.

[8] F. L. Hirshfeld. Bonded-atom fragments for describing molecular charge densities[J]. Theoretical Chemistry Accounts， 1977， 44 （2）， 129-138.

[9]郭琴， 祖國平， 王亞麗， 等. 基于密度泛函理論的奧氮平和氯氮平光譜性質和藥物活性研究[J]. 河南科學， 2017， 35 （11）： 1755-1761.

[10]徐洋，羅海霞，范強， 等. 新藥萘夫西林藥理性質的密度泛函研究[J]. 當代化工， 2015， 44 （4）： 699-701.

[11]K. B. Wiberg. Application of the pople-santry-segal CNDO method to the cyclopropylcarbinyl and cyclobutyl cation and to bicyclobutane[J]. Tetrahedron， 1968， 24 （3）： 1083-1096.

[12]R. G. Parr， W. Yang. Density functional approach to the frontier-electron theory of chemical reactivity[J]. Journal of the American Chemical Society， 1984， 106（14）： 4049-4050.