給衰老減速

徐寧

2007年，一次小鼠抗衰老實驗揭開了一輪全新的抗衰老研究的序幕，此后的12年間不斷有關于抗衰老的重大科學發現被發表。和此前抗氧化、抗自由基、干細胞注射，甚至被廣泛看好的服用白藜蘆醇等抗衰老手段不同，今天科學家已經找到導致細胞衰老的具體生化反應。

什么是衰老呢？生物學家會告訴你，衰老的本質其實是人體逐漸失去修復細胞的能力。以往科學家主要研究如何延長壽命上限，但他們無法保證老人們能健康度過額外增加的生命，也就是無法保證額外增加的生命的質量。可誰也不愿意將這多出來的壽命花在醫院里茍延殘喘。晚年被慢性病折磨是很痛苦的，因此，科學家轉而開始研究如何讓人類擁有80年、甚至更長時間的健康人生。

什么是細胞衰老？

人只要上了60歲，就要開始擔心心臟病和白內障等老年病。這些疾病產生的原因是細胞的修復能力下降，導致細胞持續積累損傷。隨著年齡的增長，特別是進入老年后，細胞修復基因受損和變異的能力下降，染色體開始解體，一些細胞出現癌變，另一些衰老細胞開始“罷工”：免疫系統開始變得脆弱不堪，細胞能量倉庫——線粒體也失修破損。除了這些“罷工”細胞，人體各個器官和組織充斥著蛋白質復合物等細胞垃圾，這些垃圾在老年人體內造成“炎性衰老”，比如：老年人的牙周炎、膀胱炎和關節炎等總是反復發作。

現在我們已經能夠確定是哪些生化反應導致了衰老。當動物成長到性成熟后，身體就會逐漸失去戰勝身體壓力、維持身體內平衡的能力，這背后的原因是“細胞衰老機制”在作祟——一些受損細胞突然停止活動，等待被分解，這就是細胞衰老。老年人體內的衰老態細胞如果不被及時清理，越積越多就會傷害器官和組織。這些處于衰老態的細胞無法被修復，而且還會釋放多種促炎癥蛋白。只要人體組織中開始積累衰老態細胞，其周圍組織就會開始病變。它們能造成許多人們熟悉的老年疾病：2型糖尿病、癌癥、帕金森病、阿爾茨海默病、白內障、骨性關節炎、動脈粥樣硬化……

衰老態細胞的危害有多嚴重呢？科學家曾經將衰老小鼠體內的衰老態細胞移植到幼年小鼠體內，結果幼年小鼠出現了迅速衰老的跡象，并患上了一些衰老小鼠才會患的疾病。反之，如果清除衰老小鼠體內的衰老態細胞，它們的健康狀況會得到改善，好像返老還童一樣。如果不同的老年病真的是由同一種機制引發的，那么只要攻破這一個難題，結果將是“一箭多雕”。

靶向抗衰老藥物

近年來，科學家開始專注于如何清除衰老態細胞。“靶向抗衰老藥物（Senolytics）”是指一類能夠靶向清除衰老細胞的藥物。所謂靶向，就是只作用于特定細胞的意思。科學家發現，衰老態細胞對某些化合物的耐受性非常低，這些化合物只會引發衰老態細胞凋亡，而不會影響正常細胞。

2018年7月9日，《自然》雜志刊載了美國梅奧診所的詹姆斯·柯克蘭德教授的一篇研究文章。柯克蘭德發現，用于治療白血病的化療藥物“達沙替尼”和水果、蔬菜、谷物中含有的黃酮類化合物“槲皮素”聯合使用能靶向清除實驗小鼠體內的衰老細胞。

2019年1月，柯克蘭德又對14名患有“特發性肺纖維化”的患者進行了“達沙替尼+槲皮素”的聯合療法治療。在服用藥物三周后，其中13名患者沒有出現不良反應，1名病人反應較嚴重。所有病人的步行速度得到不同程度提高，但遺憾的是患者的肺功能沒有恢復。這套“組合拳”是否真的具有抗衰老效果，還要等待長期臨床試驗結果。

mTOR清除細胞垃圾

“限制熱量攝入”一直是熱門的抗衰老方案。科學家發現，“限制熱量攝入”的背后機制是通過一種名為“哺乳動物雷帕霉素靶蛋白”（簡稱“mTOR”）的酶在起作用。mTOR能夠調節細胞生長、分化等進程。很久以前，科學家就猜測mTOR可能是延緩細胞衰老的關鍵靶點。

mTOR是控制細胞合成蛋白質的開關，能幫你適應饑餓：當你進食時它被開啟，細胞就生長：當你饑餓時它被關閉，細胞就開啟細胞自噬進行維護和修復。細胞自噬通過分解、回收細胞內無法發揮正常作用的細胞器和磷脂等分子，為細胞更新和再生提供能量和材料，還能清除組織細胞中積累的垃圾，實現延緩衰老、甚至逆轉衰老的效果。細胞自噬就好像細胞的垃圾處理、回收機制。通過動物實驗，科學家發現隨著動物衰老，mTOR開啟的時間間隔也越來越長。

由此，科學家發現了多種能夠抑制小鼠體內roTOR靶點的活性的藥物，雷帕霉素只是其中一種。和許多其他“靶向抗衰老藥物”一樣，作用于mTOR的靶向藥物正從動物試驗轉向治療人類。

mTOR恢復免疫系統活性

2018年，科學家公開了“mTOR逆轉免疫系統衰老臨床實驗”的結果。在實驗中，科學家將264名65歲以上的老人分成三組：一組服用BEZ235（mTOR抑制劑），一組服用依維莫司（mTOR抑制劑），剩下一組服用安慰劑。服藥期為六周，藥物劑量較低。六周后，研究人員要求所有老人接種了流感疫苗，想看看他們免疫系統對疫苗的反應。結果顯示，服用低劑量mTOR抑制藥物的老年人對流感疫苗的免疫應答效果比服用安慰劑的老年人更強。更加讓人欣喜的是，一年后，服用藥物的老年人呼吸道感染率也更低。這說明mTOR抑制劑對免疫系統的改善是長期的。后續的一次規模更大的臨床試驗再次驗證了這兩種藥物的抗衰老效果。這兩種藥物有望在2019年底前進入最終臨床實驗階段。

只要BEZ235和依維莫司有一個能夠研發成功并通過審核，就會成為人類醫學發展史上的里程碑。因為這將是首批人類專門研發出的靶向抗衰老藥物。即便這兩種藥物的研發都失敗了，仍然還有許多其他作用于mTOR這個靶點的藥物正在研發之中，許多通過審核的藥物也是作用于這個靶點。

美國國家衰老研究院（簡稱“NIA”）對許多作用于mTOR靶點的藥物進行了小鼠抗衰老試驗。在這些藥物中，NIA證實了6種藥物具有明確的抗衰老效果。同時，一些曾經被廣泛看好的抗衰老藥物，比如二甲雙胍，卻被研究人員從抗衰老藥物名單中排除。2018年以來的多項研究發現，二甲雙胍可能會提高患上老年癡呆癥和帕金森病的風險。

另外，還有一些生物公司正在研發如何使胸腺細胞再生，恢復胸腺產生T細胞這種重要免疫細胞的能力。也有的公司專注于恢復細胞能量工廠——線粒體的活性。許多抗衰老研究都集中在IGF-1基因上。科學家發現，讓小鼠體內的該基因沉默后，小鼠體內由氧化造成的細胞和器官損傷就減少了，小鼠似乎就不易患癌癥和其他老年疾病。一些公司研發中的“靶向抗衰老藥物”并不殺死衰老態細胞，而是誘導它們重新分裂。有趣的是，他們使用的成分竟是曾經被宣告無法抗衰老的白藜蘆醇。現在一些科學家正在研究如何能讓白細胞返老還童，恢復白細胞清除衰老態細胞的能力。在所有被證實具有抗衰老作用的藥物中，大多數是通過抑制mTOR通路發揮作用，但也有一些的作用機制還不明確，這說明還有其他的底層抗衰老機制有待發現。

血液中蘊含令人年輕的秘密？

2007年，斯坦福大學干細胞生物學家托馬斯·蘭道發現，衰老小鼠的肌肉可以通過輸入年輕小鼠的血液而年輕化。幾年后，哈佛大學的艾米·維杰斯成功重現了實驗，得到了同樣的實驗結果。而其他后續研究表明，輸入年輕小鼠血液的老年小鼠的胰腺、肝臟和心臟也可以觀察到類似的年輕化效果。

最振奮人心的消息是這種方法對大腦也有效果。斯坦福大學神經生物學家托尼·維斯科瑞的團隊將老年小鼠和年輕小鼠的循環系統相連，讓它們共享血液，這種實驗模型被稱為“連體共生”。衰老小鼠接觸到年輕小鼠血液后，大腦中產生了新的神經元，突觸活動也增加了。小鼠大腦和人類一樣具有血腦屏障，照理說年輕小鼠的血細胞是無法進入衰老小鼠大腦內的。于是，維斯科瑞推測，一定是能夠溶解于血漿的某些小分子在起作用。

血液中不僅有細胞，還有能在細胞之間、組織之間傳遞信息的信使分子——激素和類激素分子。維斯科瑞做過—個實驗，他的團隊收集了近300個年齡為20～89歲的健康人血液樣本，并測量其中超過100種信使分子的水平。拿到分析結果后，研究人員首先注意到，在最年輕者和最年長者的血液樣本中，半數信使分子水平有明顯不同。帕金森病和阿爾茨海默病等神經退行性疾病都和腦細胞衰老有關，延緩大腦衰老也有助于防止老年人脫離社交活動。

修復端粒能否延緩衰老？

人類體細胞的分裂次數是有限的。20世紀60年代，一位名叫李奧納多·海佛烈克的科學家在研究人體胚胎細胞時，發現其中一些體細胞會在某個時候突然停止分裂，并開始死亡。海佛烈克發現人體體細胞都在分裂50次后，也就是9個月后停止分裂。即便低溫停止了體細胞分裂，一旦溫度再次上升，體細胞依然會繼續冰凍前的分裂行為，直到分裂50次后停止分裂。海佛烈克意識到人類體細胞有一種深層內在機制控制細胞分裂次數。

細胞分裂次數的極限也被稱為海佛烈克極限。老鼠壽命一般在2～3年，它們體細胞的海佛烈克極限為14～28次。壽命在150歲以上的加拉帕戈斯象龜體細胞的海佛烈克極限約為125次。但海佛烈克極限會隨著人類衰老而下降，有研究發現，80歲以上的老人細胞分裂極限下降到20次。

是什么決定了人體細胞的海佛烈克極限呢？答案是染色體末端的端粒。如果細胞無法完整復制端粒，細胞就會停止分裂。這樣看來，我們只要注射用于合成端粒的端粒酶，不就能實現長壽夢想了么？有些癌細胞能產生獨立的端粒酶，用以合成端粒。這樣一來，它們就可以無限復制。因為擔心細胞可能會像癌細胞一樣失控并無限分裂，所以注射端粒酶并不是延長壽命的明智選擇。

干細胞抗衰老效果如何？

骨折的嬰兒只需要1個月左右就能恢復，成年人則需要2～3個月。差異背后是干細胞發揮了主要作用。干細胞是一類具有高度分化能力的體細胞，它們是我們身體重要的“修理工”。當人超過25歲后，身體中的干細胞開始逐漸休眠。

如果注入其他人的干細胞，可能會引起排異反應。你也可以從自己脂肪組織中提取一些干細胞，注射到面部。這樣做的確能讓你的臉更有彈性。而且，由于是你自己的干細胞，所以不會有排異反應。不過，這種做法基本上是拆東墻補西墻，并不能延緩整體衰老速度。

如果你的父母為你保存了嬰兒時期的臍血干細胞，那就不一樣了。這部分干細胞是一支“援軍”，可以補充你體內的干細胞數量。如果沒有保存臍血也不要失望。2006年，日本科學家山中伸彌發現體細胞可以被改造成“誘導性多能干細胞”（簡稱“iPS”），iPS擁有接近胚胎干細胞的分化能力。通過將體細胞誘導成iPS修復甚至培養器官，2型糖尿病、骨性關節炎、慢性腎臟病等老年高發病的治療有望進入一個嶄新時代。

現在抗衰老藥物領域的形勢看似充滿生機，但冷靜的科學家們知道前面的路還很長。一方面，雖然目前抗衰老這棵學術大樹上開出了許多花朵，但很可能只有極少數能結果，也就是被證實安全、有效。另一方面，科學家擔心一些藥品公司沒有耐心等待為期數年的臨床試驗階段，過早推出抗衰老藥品，這又會導致一系列醫療安全問題。盡管科學家已經發現mTOR抑制劑療法的優越性，但我們還不清楚它的副作用和危害，貿然服用這類藥物是很危險的。

大約每5000種試驗室新藥中，只有1種能夠最終被推向市場。動物和人類的差異性是其中原因之一。在所有對小鼠有效的藥物中，90%無法通過人類藥物試驗。即便是被證實對人類有效，也要經過一期、二期和三期臨床試驗。普通藥物走向市場如此艱難，抗衰老藥物從實驗室到市場的道路也一樣漫長。

（責任編輯王川）