自身免疫性多內分泌腺病綜合征Ⅱ型一例報道并文獻復習

相萍萍 ，蘇曉輝 ，狄紅杰 ，劉超 ，曹雯 *

自身免疫性多內分泌腺病綜合征（autoimmune polyendocrinopathy syndrome，APS）是指個體同時或先后出現2種或2種以上自身免疫性內分泌腺病和非內分泌腺病的一組疾病群［1］，本病臨床報道較少。本文報道1例以甲狀腺相關性眼病（thyroid associated ophthalmopathy，TAO）就診，最終診斷為APSⅡ型的病例。

1 病例簡介

患兒，女，12歲，因“頸前腫大伴雙眼突出6年余”，以“甲狀腺功能亢進（Graves病）”于2018-07-10入住南京中醫藥大學附屬中西醫結合醫院。患兒6年前無明顯誘因出現頸部腫大，伴雙眼突出，于當地醫院就診，查甲狀腺功能示甲狀腺功能亢進（未見報告），診斷為“Graves病”，當時無明顯心悸、手顫，無怕熱、多汗，無腹痛、腹瀉，無體質量減輕，予以“甲巰咪唑（賽治）10 mg，1次/d”口服，此后患兒不規律用藥，甲狀腺功能亢進控制效果差。2年前患兒自行停藥，甲狀腺功能亢進復發，繼以“賽治”口服，此后規律用藥，但甲狀腺功能反復，控制欠佳（見表1），且雙眼突出等癥狀未見明顯緩解。2018-07-10患兒晨起感雙眼隱痛，無畏光流淚，無視物模糊，心悸怕熱，納少，情緒急躁，遂至本院就診。患兒入院后完善檢查，甲狀腺功能提示甲狀腺功能亢進（Graves病）（見表2），考慮為TAO，予口服“賽治（默克雪蘭諾有限公司，藥品批號：H20120405）2.5 mg，1次/d；普萘洛爾（江蘇亞邦愛普森藥業有限公司，藥品批號：H32020133）20 mg，3次/d”抗甲狀腺功能亢進及控制心率治療。排除活動性肝炎、結核、潰瘍、精神性疾病，排除嚴重的心血管疾病、高血壓、電解質紊亂、骨質疏松等糖皮質激素使用禁忌，但患兒存在糖耐量異常（空腹血糖5.1 mmol/L，餐后2 h血糖9.5 mmol/L，糖化血紅蛋白6.0%），綜合考慮患兒病情，2018-07-16行甲潑尼龍（輝瑞制藥有限公司，藥品批號：H20170199）0.25 g脈沖治療，1次/周，并在第1周、第3周加用利妥昔單抗（上海羅氏制藥有限公司，藥品批號：S20120002）100 mg靜脈滴注治療TAO。患兒癥狀好轉后出院，1周后繼行第二次甲潑尼龍（同前）0.25 g脈沖治療。2018-07-30患兒為繼續甲潑尼龍和利妥昔單抗治療入住本院，期間查甲狀腺功能控制差，呈重度甲狀腺功能亢進（見表2），予調整抗甲狀腺藥物，甲潑尼龍、利妥昔單抗等治療，當時監測空腹血糖波動于5.2～6.1 mmol/L，餐后2 h血糖波動于7.6～9.8 mmol/L，仍示糖耐量異常，未予特殊干預，患兒好轉出院后，于院外繼續甲潑尼龍（重慶華邦制藥有限公司，藥品批號：H20153195）0.25 g脈沖治療，1次/周，共3次。2018-08-20患兒感口干、多飲、多尿，無多食易饑，無體質量下降，小便少許泡沫，于當地檢測末梢空腹血糖波動于9.0～10.0 mmol/L，遂再次至本院住院治療。入院時，患兒口干、多飲、多尿、心悸、怕熱、多汗，雙眼突出較首次住院時減輕，結膜充血，右眼明顯，晨起雙目脹痛，無明顯眼球活動痛，無視物模糊，無腹痛、腹瀉，納寐可，小便有少許泡沫，大便正常。既往史：2018年4月患兒于蘇州大學附屬兒童醫院確診為“系膜增生性腎小球腎炎”，現規律服用“黃葵膠囊、阿魏酸哌嗪片”。患兒足月順產，出生時體質量4 kg。月經尚未來潮。

入院查體：體溫36.6 ℃，脈搏104次/min，呼吸18次/min，血壓120/70 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），身高1.61 m，體質量37 kg，體質指數（BMI）14.27 kg/m2，腰圍（WC）70 cm。體形消瘦，雙側眼瞼腫脹，雙眼瞼裂增寬，結膜充血、水腫，右眼明顯，無雙眼活動后疼痛，Mobius征（+），Von Graefe征（-），Joffroy征（-），Stellwag征（+），臨床活動性評分（CAS）3分，甲狀腺Ⅲ度腫大，質軟，無壓痛，可聞及血管雜音，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，心率104次/min，律齊，未聞及病理性雜音。腹平軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及，雙下肢無水腫。

實驗室檢查：血常規、便常規正常，尿常規：隱血+，尿糖++，肝腎功能、血脂未見異常。糖尿病抗體：谷氨酸脫羧酶抗體（GADA）90.6 U/ml（參考范圍：0～30.0 U/ml），胰島素自身抗體（IAA）、胰島細胞抗體（ICA）陰性，糖化血紅蛋白9.4%。腎上腺軸、性腺軸等內分泌相關激素水平均在參考范圍，胰島功能示低平曲線（見圖1）。抗環瓜氨酸肽抗體、抗核抗體提取物、dsDNA抗體定量、類風濕因子、抗鏈球菌溶血素“O”試驗、紅細胞沉降率均在參考范圍。甲狀腺彩超：甲狀腺彌漫性病變，血流和指標符合甲狀腺功能亢進改變（見圖2）。眼眶磁共振：符合Graves眼病表現，雙側淚腺體積增大（見圖3）。骨齡片提示符合12～13歲骨骺改變。

結合病史及相關輔助檢查，考慮診斷：APSⅡ型〔甲狀腺功能亢進（Graves病）、TAO、1型糖尿病、系膜增生性腎小球腎炎〕。

治療經過：予諾和靈N（丹麥諾和諾德公司，藥品批號：H20100191）8 U聯合諾和靈R（丹麥諾和諾德公司，藥品批號：H20120090）早10 U中8 U晚8 U三餐前皮下注射治療控制血糖，患兒血糖水平下降，空腹血糖波動于5.0～7.0 mmol/L，餐后2 h血糖波動于8.0～10.0 mmol/L。患兒抗甲狀腺藥物效果欠佳，促甲狀腺素受體抗體（TRAb）滴度高，且頸部腫大顯著，伴有突眼，口服藥及131I治療均非有效治療方法，且血糖水平高無法繼續糖皮質激素脈沖療法，故于2018-09-16行雙葉甲狀腺次全切除術治療甲狀腺功能亢進及TAO，術后監測甲狀腺功能提示甲狀腺功能減退，予以左甲狀腺素鈉片（優甲樂）替代治療；給予黃葵膠囊（蘇中藥業集團股份有限公司，藥品批號：Z19990040）5粒/次，3次/d聯合阿魏酸哌嗪片（湖南千金湘江藥業股份有限公司，藥品批號：H43021825）2片/次，3次/d口服治療腎小球腎炎。

2 討論

APS屬于內分泌腺自身免疫病，其發病機制復雜，根據病因及臨床特征可將其分為2型，即APSⅠ型和APSⅡ型［1］。APSⅠ型，又稱自身免疫性多內分泌腺病-黏膜與皮膚念珠菌病-外胚層營養不良癥（autoimmune polyendocrinopathycandidiasis-ectodermal dystrophy，APECED）。APSⅠ型是由自身免疫調節基因（autoimmune regulator gene，AIRE）突變所致的常染色體單基因隱性遺傳性疾病［2］。其特征性表現是黏膜與皮膚念珠菌病、甲狀旁腺功能減退以及腎上腺皮質功能減退（Addison病）［1］。自兒童期開始同時或先后出現上述2種疾病即可診斷。除上述表現外，還包括多種內分泌腺或其他器官的自身免疫性疾病（見表3）。APSⅡ型是一種多基因、復雜遺傳病，與人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）及HLA基因負責編碼的主要組織相容性復合體（major histocompatibility complex，MHC）［3］、淋巴酪氨酸磷酸酶（protein tyrosine phosphatase，nonreceptor type 22，PTPN22）［4］、細胞毒性T細胞相關抗原4（cyto- toxic T-lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4）［5］等基因多態性相關，這種遺傳易感性加上環境因素作用，影響機體免疫耐受，導致全身的自身免疫性疾病。APSⅡ型較APSⅠ型更為常見，多于成年起病，女性患病率高于男性。APSⅡ型通常表現為：1型糖尿病、自身免疫性甲狀腺疾病（autoimmune thyroid disease，AITD）、Addison病，滿足上述3種疾病中的2種即可診斷［1］。此外APSⅡ型還表現為重癥肌無力、白癜風等其他內分泌腺體或器官的自身免疫性疾病（見表3）。有學者建議將APS分為更多的亞型（APSⅡ、Ⅲ、Ⅳ型等），但鑒于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型均是多基因遺傳病，擁有相似的遺傳背景，故目前認為將APS分為APSⅠ型和APSⅡ型更合適［6］。本例患兒以“頸前腫大伴雙眼突出6年”就診，相關輔助檢查提示甲狀腺功能亢進（Graves病）、TAO，治療過程中先后出現系膜增生性腎小球腎炎、1型糖尿病，APSⅡ型診斷明確。

表1 APSⅡ型患兒外院甲狀腺功能變化及治療情況Table 1 Changes of thyroid function and treatment in other hospital of the APS type Ⅱ patients

圖1 APSⅡ型患兒胰島功能Figure 1 Islet function of the APS type Ⅱ patient

圖2 APSⅡ型患兒甲狀腺彩超Figure 2 Thyroid Ultrasound of the APS type Ⅱ patient

目前，APS的治療主要包括激素替代、免疫抑制、抗感染及其他對癥支持治療等。激素替代方面，根據受累器官給予補充生理劑量激素。如Addison病患兒予以補充糖皮質激素；甲狀腺功能減退者予以甲狀腺激素替代治療；合并上述兩種情況時，先補充糖皮質激素，當出現甲狀旁腺功能減退時，可補充維生素D和鈣劑。若發生性腺功能減退，尤其是青春期患兒，需及時給予性激素及促性腺激素替代治療。補充激素劑量需根據機體應激情況，適當調整。環孢素A、利妥昔單抗［7］等免疫抑制劑亦有報道用于本病的治療。念珠菌感染者可給予兩性霉素B或酮康唑、氟康唑等抗感染治療［8］。

圖3 APSⅡ型患兒眼眶磁共振Figure 3 Eyelid MRI of the APS type Ⅱ patient

表2 APSⅡ型患兒本院甲狀腺功能變化及治療情況Table 2 Changes of thyroid function and treatment in our hospital of the APS type Ⅱ patients

該患兒以Graves病、TAO起病，病程6年，甲狀腺功能控制欠佳。糖皮質激素是目前用于TAO的首選藥物［9］，在TAO的治療中發揮無可替代的作用。利妥昔單抗［10］是一種人鼠嵌合型抗CD-20單克隆抗體，與B淋巴細胞膜上CD20抗原特異性結合，通過補體依賴性細胞毒作用、抗體依賴性細胞毒作用以及直接誘導細胞凋亡機制殺傷B淋巴細胞，近年來在多種自身免疫性疾病的治療中發揮重要作用。利妥昔單抗目前作為TAO的二線治療，具有巨大的潛力［11］，同時研究還證明利妥昔單抗有益于系膜增生性腎小球腎炎［12］。故本例患兒治療中，首診時先予以調整抗甲狀腺藥物劑量，改善患兒甲狀腺功能，予以糖皮質激素聯合利妥昔單抗治療TAO。患兒完成2次利妥昔單抗100 mg治療及6周甲潑尼龍0.25 g脈沖治療后，雙眼突出、結膜充血、水腫及雙眼脹痛等癥狀較前改善，但出現口干、多飲、多尿等癥狀，多次檢測血糖水平升高。該患兒在甲潑尼龍脈沖治療前即存在糖耐量異常，應用糖皮質激素治療后，引發血糖水平異常升高，首先考慮可能存在類固醇性糖尿病。文獻報道顯示，糖皮質激素通過抑制胰島素信號通路等多種復雜機制誘導胰島素抵抗，影響胰島β細胞功能，從而誘發高血糖，出現類固醇性糖尿病［13］。患者通常病情輕，無典型癥狀，停用糖皮質激素后，高血糖能夠逐漸緩解。然而本例患兒少年起病，體形消瘦，GADAb滴度高，且胰島功能示低平曲線，故診斷考慮為1型糖尿病，糖皮質激素可能促進了病程的進展。因此，后期不宜再繼續甲潑尼龍脈沖治療。2016年美國甲狀腺協會《甲狀腺功能亢進和其他原因導致的甲狀腺功能亢進指南》［14］指出Graves病患兒在接受1～2年以上甲巰咪唑治療后，Graves病仍未緩解者，可考慮放射性碘（131I）治療或手術治療。指南同時指出，TRAb滴度高，或伴有中重度活動性突眼的Graves病患者可考慮手術治療。高滴度的TRAb反復刺激，引起甲狀腺組織及球后組織增生，通常抗甲狀腺藥物可降低TRAb滴度，但顯然該患兒對抗甲狀腺藥物的反應欠佳，TRAb滴度始終難以降低。而131I通過破壞甲狀腺可造成循環血中持久高滴度的TRAb，不利于TAO的治療。甲狀腺組織是自身免疫存在的原因，手術可從根源上切除病灶，使抗原消失，阻斷抗原抗體反應，從而降低TRAb滴度，也可有效改善甲狀腺外表現，如突眼等。該患兒甲狀腺功能亢進病程長達6年，甲狀腺功能反復控制不佳，雙眼突出明顯，甲狀腺Ⅲ度腫大，TRAb滴度高，抗甲狀腺藥物治療效果差，故不考慮繼續應用抗甲狀腺藥物治療。同時因患兒伴有突眼，131I治療可能加重TAO，故最終建議患兒行手術治療。患兒于2018-09-16行雙葉甲狀腺次全切除術，術后監測甲狀腺功能提示甲狀腺功能減退，予以左甲狀腺素鈉片（優甲樂）替代治療。1型糖尿病則以胰島素治療為主，監測血糖控制良好。該患兒抗核抗體譜等自身免疫抗體均陰性，暫未發現其他自身免疫性疾病出現，但仍需密切監測其他腺體功能情況。

表3 APS的分型和特征Table 3 Types and characteristics of APS

綜上所述，本文報道了1例以“頸前腫大伴雙眼突出6年”就診，最終診斷為APSⅡ型（Graves病、TAO、1型糖尿病）的病例，選擇雙葉甲狀腺次全切除術治療甲狀腺功能亢進及TAO，并以胰島素治療控制血糖，疾病得以良好控制。該病例提示APS臨床較少見，臨床表現復雜、個體差異性大，治療方法因人而異，需根據病情演變及時優化并調整治療方案。臨床醫師需加深對APS的認識，發現單個腺體功能減退時，應警惕是否存在其他腺體功能減退，提高疾病診斷率。

作者貢獻：相萍萍進行文章的構思與設計，文獻整理，撰寫論文；狄紅杰進行研究的實施與可行性分析；蘇曉輝進行文獻收集；曹雯進行論文的修訂，對文章整體負責，監督管理；劉超負責文章的質量控制及審校。

本文無利益沖突。