急性冠脈綜合征患者經皮冠狀動脈介入治療前后血清和肽素及可溶性生長刺激表達基因2水平變化及其預測價值研究

吳玉成，李云升，桑運鋒，張增堂

急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是一種臨床綜合性疾病，主要包括急性ST段抬高型心肌梗死、急性非ST段抬高型心肌梗死和不穩定型心絞痛三大類，是目前心血管疾病患者死亡的主要原因之一［1］。近年來，隨著人口老齡化進程加劇和城鎮化加快，心血管疾病患病人數迅猛增長，病死率也居高不下，已成為我國重要公共衛生問題之一［2］。經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）主要通過心導管技術疏通狹窄甚至閉塞的冠狀動脈以改善心肌血流灌注，目前是救治ACS患者的重要方法［3］。ACS患者行PCI后發生支架內血栓形成和主要不良心血管事件也較為常見，但目前如何預測其預后以減少不良事件發生尚無定論［4］。和肽素是血管加壓素前體，是近年發現的一種新的心肌壞死標志物［5］?？扇苄陨L刺激表達基因2（soluble suppression of tumorigenicity 2，sST2）是一種與心肌張力、纖維化和重塑等相關的生物學標志物，2013年被美國心臟病學學會（American College of Cardiology，ACC）/美國心臟協會（American Heart Association，AHA）心力衰竭指南推薦為心力衰竭的生物學標志物中［6］。本研究旨在分析ACS患者PCI前后血清和肽素及sST2水平變化及其預測價值，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2016年1月—2017年6月在濟南市人民醫院行PCI的ACS患者106例，其中男56例，女50例；年齡40～75歲，平均年齡（62.9±5.5）歲；急性ST段抬高型心肌梗死33例，急性非ST段抬高型心肌梗死38例，不穩定型心絞痛35例。所有患者經冠狀動脈造影檢查確診，均符合《急性冠脈綜合征急診快速診療指南》［7］中的ACS診斷標準。納入標準：（1）首次發病者；（2）順利完成PCI者。排除標準：（1）合并心力衰竭及腦卒中等其他嚴重心血管疾病者；（2）合并惡性腫瘤者；（3）合并血液系統或其他嚴重內科疾病者。本研究經濟南市人民醫院醫學倫理委員會審核批準，所有患者對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 方法 所有患者給予擇期PCI，PCI前常規給予阿司匹林（沈陽奧吉娜藥業有限公司生產，生產批號：20151211）和氯吡格雷（杭州賽諾菲制藥有限公司生產，生產批號：20151119）各300 mg，術中給予低分子肝素鈉（意大利阿爾法韋士曼制藥公司生產，生產批號：20151022）1 000 IU/kg靜脈滴注，并植入藥物涂層支架（山東吉威醫療制品有限公司生產，生產批號：20151206），PCI后繼續給予阿司匹林100 mg、氯吡格雷75 mg治療，其他藥物如硝酸酯類、血管緊張素轉換酶抑制劑和β-受體阻滯劑等根據患者具體情況選擇使用，定期進行隨訪并及時調整方案。

1.3 觀察指標 分別于PCI前1 d和PCI后第3 天抽取患者空腹外周靜脈血3 ml，3 000 r/min離心10 min（離心半徑13.5 cm），留取上清液于EP管中，置于-80 ℃冰箱中保存；采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）檢測血清和肽素、sST2水平，試劑盒均購自上海江萊生物科技有限公司，由專業人員完成檢測。

1.4 隨訪 于PCI后第1天開始隨訪，每3個月隨訪1次，截止日期為2018-06-30或患者死亡。隨訪方式以門診復診為主、電話隨訪為輔，記錄患者隨訪期間支架內血栓形成、主要不良心血管事件發生情況。

1.5 統計學方法 采用SPSS 20.0統計學軟件進行數據分析，計量資料以（x±s）表示，組內比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；血清和肽素、sST2水平與ACS患者PCI后支架內血栓形成、主要不良心血管事件的相關性分析采用Spearman秩相關分析；繪制ROC曲線以分析PCI后第3天血清和肽素、sST2水平對ACS患者PCI后支架內血栓形成、主要不良心血管事件的預測價值。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 ACS患者PCI前1 d及PCI后第3天血清和肽素、sST2水平比較 PCI前1 d ACS患者血清和肽素水平為（26.49±4.82）pmol/L，血清sST2水平為（25.49±4.06）μg/L；PCI后第3天ACS患者血清和肽素水平為（8.49±1.76）pmol/L，血清sST2水平為（12.15±2.34）μg/L。PCI后第3天ACS患者血清和肽素、sST2水平低于PCI前1 d，差異有統計學意義（t配對值分別為36.116、29.309，P＜0.01）。

2.2 隨訪結果 106例ACS患者隨訪期間無一例死亡或失訪，發生支架內血栓形成10例（9.4%），主要不良心血管事件21例（19.8%）。

2.3 有無支架內血栓形成、主要不良心血管事件ACS患者PCI前1 d及PCI后第3天血清和肽素、sST2水平比較 有支架內血栓形成、有主要不良心血管事件患者PCI前1 d及PCI后第3天血清和肽素、sST2水平分別高于無支架內血栓形成、無主要不良心血管事件者，差異有統計學學意義（P＜0.05，見表1～2）。

2.4 Spearman秩相關分析 Spearman秩相關分析結果顯示，PCI前1 d及PCI后第3天血清和肽素水平與ACS患者支架內血栓形成、主要不良心血管事件呈正相關（rs值分別為0.712、0.539，P值分別為0.006、0.015）；PCI前1 d及PCI后第3天血清sST2水平與ACS患者支架內血栓形成、主要不良心血管事件呈正相關（rs分別為0.523、0.653，P值分別為0.022、0.009）。

表1 有無支架內血栓形成ACS患者PCI前1 d及PCI后第3天血清和肽素、sST2水平比較（x±s）Table 1 Comparison of serum levels of copeptin and sST2 in ACS patients complicated with intra-stent thrombosis or not 1 day before PCI and at the third day after PCI

表2 有無主要不良心血管事件ACS患者PCI前1 d及PCI后第3天血清和肽素、sST2水平比較（x±s）Table 2 Comparison of serum levels of copeptin and sST2 in ACS patients complicated with MACE or not 1 day before PCI and at the third day after PCI

2.5 預測價值 繪制ROC曲線顯示，PCI后第3天血清和肽素水平預測ACS患者支架內血栓形成、主要不良心血管事件的曲線下面積（AUC）分別為0.830〔95%CI（0.663，0.912）〕、0.910〔95%CI（0.814，0.964）〕，最佳截斷值分別為9.00、9.15 pmol/L；PCI后第3天血清sST2水平預測ACS患者支架內血栓形成、主要不良心血管事件的AUC分別為0.777〔95%CI（0.603，0.899）〕、0.807〔95%CI（0.682，0.894）〕，最佳截斷值分別為10.20、12.29 μg/L；PCI后第3天血清和肽素聯合sST2水平預測ACS患者支架內血栓形成、主要不良心血管事件的AUC分別為0.886〔95%CI（0.811，0.942）〕、0.952〔95%CI（0.886，0.976）〕，見表 3～4、圖 1～2。

3 討論

ACS是一種以冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂或侵襲后繼發完全或不完全閉塞性血栓形成，具有心臟供血不足、心肌細胞壞死、心功能明顯受損、并發癥多、致殘率和致死率高的特點，已嚴重威脅到患者的生命健康［8］。PCI是目前治療ACS患者最有效的方式之一，但預后不容樂觀，支架內血栓形成和主要不良心血管事件是影響其預后的重要因素［9］。本研究結果顯示，106例ACS患者行PCI后支架內血栓形成發生率為9.4%，主要不良心血管事件發生率為19.8%，與國內研究結果基本一致［10］，提示支架內血栓形成和主要不良心血管事件是影響PCI效果的重要因素。因此，筆者認為預測及預防支架內血栓形成、主要不良心血管事件是提高PCI效果的重要措施。

表3 PCI后第3天血清和肽素、sST2水平及二者聯合對ACS患者支架內血栓形成的預測價值Table 3 Predictive value of serum levels of copeptin and sST2，and the combination of the above two 3 days after PCI on intra-stent thrombosis in patients with ACS

表4 PCI后第3天血清和肽素、sST2水平及二者聯合對ACS患者主要不良心血管事件的預測價值Table 4 Predictive value of serum levels of copeptin and sST2，and the combination of the above two 3 days after PCI on MACE in patients with ACS

圖1 PCI后第3天血清和肽素、sST2水平及二者聯合對ACS患者支架內血栓形成預測價值的ROC曲線Figure 1 ROC curve for predictive value of serum levels of copeptin and sST2，and the combination of the above two 3 days after PCI on intra-stent thrombosis in patients with ACS

圖2 PCI后第3天血清和肽素、sST2水平及二者聯合對ACS患者主要不良心血管事件預測價值的ROC曲線Figure 2 ROC curve for predictive value of serum levels of copeptin and sST2，and the combination of the above two 3 days after PCI on MACE in patients with ACS

ACS涉及多種發病機制，而與其發病機制相關指標可用于評估其病情并預測預后，其中腦鈉肽和肌鈣蛋白在ACS中作用的研究報道較多，有研究表明腦鈉肽和肌鈣蛋白與ACS患者病情及預后密切相關［11］。此外還有研究表明，精氨酸后葉加壓素（arginine vasopressin，AVP）與不穩定型心絞痛和急性心肌梗死等心血管疾病相關，對病情及預后評估均有一定價值，但AVP在血液中的t1/2階段會限制其在臨床中應用價值［12］。和肽素是AVP原C端的部分肽段，生物學功能與AVP相似，且可在血液中穩定存在，近年研究證實，和肽素對冠心病、急性心肌梗死病情評估及預后的預測價值優于腦鈉肽和肌鈣蛋白等［13］。ST2位于人染色體2q12，編碼蛋白包括跨膜型ST2（ST2L）、sST2，是白介素1受體家族成員之一，與共同配體（白介素33）結合發揮生物學作用［14］。研究表明，心肌牽拉受損時ST2水平明顯升高，其中sST2水平升高較為明顯，其與ST2L競爭結合白介素33后可消除心臟保護、心肌重構加速、心功能障礙［15］。本研究結果顯示，PCI后第3天ACS患者血清和肽素、sST2水平低于PCI前1 d，與李正［16］研究結果基本一致，提示ACS患者PCI前血清和肽素、sST2水平升高；分析其原因可能是ACS激活AVP相關神經激素途徑，機體防御體系被建立，導致血清和肽素、sST2水平明顯升高；而行PCI后兩者明顯降低，提示血清和肽素、sST2水平可作為ACS患者PCI效果的重要評估指標，也為ACS診療提供新的方向。

本研究結果顯示，有支架內血栓形成、有主要不良心血管事件患者PCI前1 d和PCI后第3天血清和肽素、sST2水平分別高于無支架內血栓形成、無主要不良心血管事件者；PCI前1 d及PCI后第3天血清和肽素、sST2水平與ACS患者支架內血栓形成、主要不良心血管事件呈正相關，提示血清和肽素、sST2水平與ACS患者PCI后支架內血栓形成、主要不良心血管事件有關，二者水平越高則ACS患者PCI后支架內血栓形成、主要不良心血管事件發生風險越高。

本研究結果還顯示，PCI后第3天血清和肽素水平預測ACS患者支架內血栓形成、主要不良心血管事件的AUC分別為0.830、0.910，PCI后第3天血清sST2水平預測ACS患者支架內血栓形成、主要不良心血管事件的AUC分別為0.777、0.807，而PCI后第3天血清和肽素聯合sST2水平預測ACS患者支架內血栓形成、主要不良心血管事件的AUC分別為0.886、0.952，提示PCI后第3天血清和肽素、sST2水平可作為ACS患者支架內血栓形成、主要不良心血管事件的預測指標，且PCI后第3天血清和肽素聯合sST2水平對ACS患者支架內血栓形成、主要不良心血管事件的預測價值較高。

綜上所述，ACS患者PCI后血清和肽素、sST2水平明顯降低，而PCI前1 d及PCI后第3天血清和肽素、sST2水平均與ACS患者支架內血栓形成、主要不良心血管事件呈正相關，且PCI后第3天血清和肽素、sST2水平尤其是二者聯合對ACS患者支架內血栓形成、主要不良心血管事件的預測價值較高；但本研究為單中心研究，樣本量較小且未分析血清和肽素、sST2水平在ACS患者PCI后支架內血栓形成、主要不良心血管事件發生過程中的具體作用機制，仍待今后進一步深入研究。

作者貢獻：吳玉成進行試驗設計與實施、資料收集整理、撰寫論文并對文章負責；桑運鋒進行試驗實施、評估、資料收集；李云升和張增堂進行質量控制及審校。

本文無利益沖突。