卵圓孔未閉封堵術(shù)與藥物治療在中青年隱源性腦梗死伴卵圓孔未閉患者二級(jí)預(yù)防中應(yīng)用效果的對(duì)比研究

張廣絨，鄒興菊，劉道申，劉之榮

目前，腦梗死仍是世界范圍內(nèi)的主要公共衛(wèi)生問(wèn)題之一，也是導(dǎo)致患者殘疾及死亡的主要原因［1］，其主要發(fā)病基礎(chǔ)為動(dòng)脈粥樣硬化，但有30%～40%的腦梗死患者病因不明，被稱為隱源性腦梗死（cryptogenic cerebral infarction，CCI）［2-3］。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示，CCI患者卵圓孔未閉（atent foramen ovale，PFO）患病率為 37%［4］～43.9%［5］，較其他類型腦梗死患者PFO患病率（14.3%［5］～15.9%［4］）升高，提示PFO可能與CCI發(fā)生有關(guān)。既往研究表明，PFO可促使靜脈血栓直接進(jìn)入動(dòng)脈循環(huán)，進(jìn)而導(dǎo)致心、腦、腎等重要臟器發(fā)生栓塞事件，故其又被稱為反常栓塞［6］。因此，CCI伴PFO患者的二級(jí)預(yù)防應(yīng)包括預(yù)防全身靜脈血栓形成（包括抗血小板聚集和抗凝治療）和關(guān)閉靜脈血栓直接進(jìn)入動(dòng)脈循環(huán)的通道（閉合卵圓孔）。既往研究表明，PFO封堵術(shù)可有效降低CCI伴PFO患者腦梗死再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［7-9］。但有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，關(guān)閉卵圓孔并未降低CCI伴PFO患者卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［10-12］；且相關(guān)指南亦未推薦將PFO封堵術(shù)作為CCI伴PFO患者二級(jí)預(yù)防的最優(yōu)選擇［13］。本研究通過(guò)回顧性分析163例中青年CCI伴PFO患者，旨在比較PFO封堵術(shù)與藥物治療在中青年CCI伴PFO患者二級(jí)預(yù)防中的應(yīng)用效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡14～60歲，男女不限；（2）符合TOAST卒中分型［2］中的CCI標(biāo)準(zhǔn)；（3）電話隨訪時(shí)能詳細(xì)描述病情變化者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）病例資料不完整者；（2）合并其他類型心臟病者，如心律失常、心肌梗死、心臟瓣膜病等；（3）微血管病變引起腔隙性腦梗死者。

1.2 一般資料 選取2010年1月—2018年5月在空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的CCI伴PFO患者163例，根據(jù)治療方法不同分為手術(shù)組67例和藥物組96例。兩組患者性別、年齡、高血壓病史、糖尿病病史、冠心病病史、偏頭痛病史、吸煙史、飲酒史及高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥、動(dòng)脈炎、深靜脈血栓形成、房間隔瘤發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表1），具有可比性。本研究經(jīng)空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者對(duì)本研究知情并自愿參加。

1.3 PFO判定標(biāo)準(zhǔn) 采用經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖（transoesophageal echocardiography，TEE）判斷患者是否存在PFO，具體操作如下：受檢者服用鹽酸利多卡因膠漿數(shù)分鐘后側(cè)躺于檢查床，將3～7 MHz多平面經(jīng)食管探頭從受試者口中緩慢插入食管，通過(guò)肘靜脈推注生理鹽水微泡造影劑10 ml，分別于安靜狀態(tài)、激發(fā)狀態(tài)（Valsalva動(dòng)作或咳嗽）下檢測(cè)受試者是否存在PFO，當(dāng)左心房監(jiān)測(cè)到≥3個(gè)微泡栓子信號(hào)時(shí)不論患者處于以上何種狀態(tài)均可考慮PFO［14］。

1.4 治療方法 手術(shù)組患者采取PFO封堵術(shù)治療，藥物組患者口服抗血小板聚集藥物或抗凝藥物（因抗血小板聚集藥物或抗凝藥物種類及用法用量不同而無(wú)法統(tǒng)計(jì)具體數(shù)據(jù)）。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 臨床特征 記錄兩組患者臨床特征，包括性別、年齡、高血壓病史、糖尿病病史、冠心病病史、偏頭痛病史、吸煙史、飲酒史及高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥、動(dòng)脈炎、深靜脈血栓形成、房間隔瘤發(fā)生情況。以吸煙≥10支/d并持續(xù)≥6個(gè)月定義為吸煙；以飲酒量≥210 g/周并持續(xù)≥6個(gè)月定義為飲酒；以三酰甘油≥1.7 mmol/L或總膽固醇≥5.7 mmol/L或低密度脂蛋白膽固醇≥3.2 mmol/L定義為高脂血癥；以同型半胱氨酸＞15 μmol/L定義為高同型半胱氨酸血癥；以TEE檢查顯示心房間隔向右心房或左心房或左右心房同時(shí)膨出≥10 mm定義為房間隔瘤［15］。

表1 兩組患者臨床特征比較Table 1 Comparison of clinical features between the two groups

1.5.2 美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分 記錄兩組患者入院時(shí)NIHSS評(píng)分，該量表包括意識(shí)水平、凝視、視野、面癱、上肢運(yùn)動(dòng)、下肢運(yùn)動(dòng)、肢體共濟(jì)失調(diào)、感覺(jué)、語(yǔ)言、構(gòu)音障礙及忽視共11項(xiàng)內(nèi)容，總分42分，評(píng)分越高提示患者神經(jīng)功能損傷越嚴(yán)重。

1.5.3 卵圓孔特征 記錄兩組患者卵圓孔特征，包括PFO直徑及患者安靜狀態(tài)下卵圓孔分流方向、分流分級(jí)，采用TEE檢測(cè)PFO直徑，采用經(jīng)顱彩色多普勒（TCD）發(fā)泡試驗(yàn)確定患者安靜狀態(tài)下卵圓孔分流方向及分流分級(jí)，其中栓子數(shù)目＜10個(gè)為小量分流、10～25個(gè)為中度分流、＞25個(gè)為重度分流、栓子雨為極重度分流［16］，以小量分流和中度分流定義為1級(jí)分流，重度分流和極重度分流定義為2級(jí)分流。

1.6 隨訪 所有患者進(jìn)行電話隨訪，終點(diǎn)事件為發(fā)生缺血性腦血管事件，主要包括死亡、腦梗死再發(fā)及短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）；隨訪截至2018年8月。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x ±s）表示，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（QR）表示，采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料分析采用χ2檢驗(yàn)；中青年CCI伴PFO患者缺血性腦血管事件影響因素分析采用多元Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析；繪制Kaplan-Meier生存曲線以評(píng)價(jià)手術(shù)組和藥物組患者無(wú)缺血性腦血管事件生存狀況，并進(jìn)行l(wèi)og-rank檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者NIHSS評(píng)分和卵圓孔特征比較 兩組患者NIHSS評(píng)分和安靜狀態(tài)下卵圓孔分流方向比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；手術(shù)組患者PFO直徑大于藥物組，安靜狀態(tài)下卵圓孔分流分級(jí)2級(jí)者所占比例高于藥物組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表2）。

2.2 兩組患者隨訪時(shí)間及缺血性腦血管事件發(fā)生率比較 兩組患者隨訪時(shí)間、病死率及TIA發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；手術(shù)組患者腦梗死再發(fā)率及缺血性腦血管事件總發(fā)生率低于藥物組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表3）。

2.3 有無(wú)缺血性腦血管事件患者臨床特征、NIHSS評(píng)分、卵圓孔特征及治療方法比較 有無(wú)缺血性腦血管事件患者性別、糖尿病病史、冠心病病史、偏頭痛病史、高同型半胱氨酸血癥發(fā)生率、動(dòng)脈炎發(fā)生率、深靜脈血栓形成發(fā)生率、NIHSS評(píng)分及PFO直徑及安靜狀態(tài)下卵圓孔分流方向、分流分級(jí)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；有無(wú)缺血性腦血管事件患者年齡、高血壓病史、吸煙史、飲酒史、高脂血癥發(fā)生率、房間隔瘤發(fā)生率及治療方法比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表4）。

表2 兩組患者NIHSS評(píng)分和卵圓孔特征比較Table 2 Comparison of NIHSS score and characteristics of foramen ovale between the two groups

2.4 多元Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析 將表4中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)及糖尿病病史、高同型半胱氨酸血癥作為自變量，將缺血性腦血管事件作為因變量（變量賦值見(jiàn)表5）進(jìn)行多元Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析，結(jié)果顯示，行藥物治療的中青年CCI伴PFO患者缺血性腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是行PFO封堵術(shù)患者的6.120 倍〔95%CI（1.450，17.420），P＜0.05，見(jiàn)表 6〕。

表3 兩組患者隨訪時(shí)間及缺血性腦血管事件發(fā)生率比較Table 3 Comparison of duration of follow-up and incidence of ischemic cerebrovascular events between the two groups

表5 變量賦值Table 5 Variable assignment

表6 中青年CCI伴PFO患者缺血性腦血管事件影響因素的多元Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析Table 6 Multivariate Cox proportional hazard regression analysis on influencing factors of ischemic cerebrovascular events in young and middleaged CCI patients accompanied with PFO

2.5 Kaplan-Meier生存曲線 Kaplan-Meier生存曲線顯示，手術(shù)組患者無(wú)缺血性腦血管事件生存狀況優(yōu)于藥物組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=11.500，P=0.001，見(jiàn)圖1）。

3 討論

近年來(lái)CCI伴PFO患者的二級(jí)預(yù)防成為臨床研究熱點(diǎn)。2014年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)卒中協(xié)會(huì)發(fā)布的《卒中和短暫性腦缺血發(fā)作患者的卒中預(yù)防指南》［17］中指出，缺血性腦卒中伴PFO患者若存在深靜脈血栓形成則可考慮將卵圓孔閉合，CCI或TIA伴PFO患者若無(wú)深靜脈血栓形成證據(jù)則尚不能肯定卵圓孔閉合會(huì)使患者獲益。2016年美國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)也提出了類似觀點(diǎn)：PFO在一般人群中較常見(jiàn)，因此不建議臨床醫(yī)生對(duì)CCI伴PFO患者常規(guī)行PFO封堵術(shù)治療，對(duì)于少數(shù)經(jīng)藥物治療仍再發(fā)缺血性腦卒中并排除其他原因患者可考慮進(jìn)行PFO封堵術(shù)［13］。

本研究結(jié)果顯示，手術(shù)組患者PFO直徑大于藥物組，安靜狀態(tài)下卵圓孔分流分級(jí)2級(jí)者所占比例高于藥物組，提示PFO直徑較大、卵圓孔分流程度較嚴(yán)重的CCI伴PFO患者可能更適合行PFO封堵術(shù)，與既往研究報(bào)道的PFO封堵術(shù)多針對(duì)PFO直徑較大者相一致［18-19］。VUKADINOVIC等［20］進(jìn)行的Meta分析結(jié)果顯示，卵圓孔分流程度較嚴(yán)重的CCI伴PFO患者更適合進(jìn)行PFO封堵術(shù)，但并未提出以PFO直徑及卵圓孔分流嚴(yán)重程度作為該類患者行PFO封堵術(shù)的參考指標(biāo)，因此行PFO封堵術(shù)是否應(yīng)參考PFO直徑及卵圓孔分流嚴(yán)重程度仍需進(jìn)一步研究。

表4 有無(wú)缺血性腦血管事件患者臨床特征、NIHSS評(píng)分、卵圓孔特征及治療方法比較Table 4 Comparison of clinical features，NIHSS score，characteristics of foramen ovale and therapeutic methods between patients with and without ischemic cerebrovascular events

圖1 兩組患者無(wú)缺血性腦血管事件生存狀況的Kaplan-Meier生存曲線Figure 1 Kaplan-Meier survival curve of without ischemic cerebrovascular events between the two groups

既往研究發(fā)現(xiàn)，PFO與CCI發(fā)生有關(guān)［21-22］。本研究結(jié)果顯示，手術(shù)組患者腦梗死再發(fā)率及缺血性腦血管事件總發(fā)生率低于藥物組；多元Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析結(jié)果顯示，行藥物治療的中青年CCI伴PFO患者缺血性腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是行PFO封堵術(shù)患者的6.120倍，與SAVER等［8］、VUKADINOVIC等［20］、MIR等［23］研究結(jié)果相一致，分析其原因可能為PFO為反常栓塞來(lái)源，因此關(guān)閉卵圓孔可有效降低缺血性腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究Kaplan-Meier生存曲線顯示，手術(shù)組患者無(wú)缺血性腦血管事件生存狀況優(yōu)于藥物組，再次證實(shí)行PFO封堵術(shù)的中青年CCI伴PFO患者缺血性腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低于藥物治療患者。

本研究手術(shù)組中2例患者于術(shù)后1個(gè)月內(nèi)發(fā)生缺血性腦血管事件，分析其原因可能與患者術(shù)后1周左右擅自停用抗栓藥物有關(guān)；藥物組中共21例患者發(fā)生缺血性腦血管事件，其中5例患者曾間斷服用阿司匹林、5例患者停用抗栓藥物。LEE等［9］、MAS等［24］研究均表明，PFO封堵術(shù)后行抗栓治療可有效降低卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。因此，筆者認(rèn)為不規(guī)律服用及不合理停用抗栓藥物可能會(huì)影響中青年CCI伴PFO患者的二級(jí)預(yù)防效果，但仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述，行藥物治療的中青年CCI伴PFO患者缺血性腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是行PFO封堵術(shù)患者的6.120倍，因此PFO封堵術(shù)在中青年CCI伴PFO患者二級(jí)預(yù)防中的應(yīng)用效果更優(yōu)；但本研究為回顧性研究，混雜因素較多，且樣本量較小，因此結(jié)果結(jié)論仍有待大樣本量、前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。