2018亞太工作組非靜脈曲張上消化道出血（NVUGIB）共識解讀

周雨遷

非靜脈曲張上消化道出血（NVUGIB）近期有很多重要的進展，包括內鏡診療前的管理，新的內鏡止血方法的應用和需要面對新情況如日益增加的抗血小板聚集藥物和抗凝藥物的使用。而內鏡下的黏膜切除（EMR）和黏膜下分離術（ESD）已經成為標準的內鏡治療方法，這些方法常伴隨著顯著的出血風險。基于上述原因，亞太工作組認為非常有必要升級2011年發表的NVUGIB管理共識意見。本次升級旨在為工作在社區醫院和轉診醫院的醫生提供實用指導，對于2011版共識中的推薦意見本次共識未涉及的部分，本次升級認為其仍然有效，不再重復，但會強調基于近5～10年的新證據做出建議。本次共識意見將非靜脈曲張上消化道出血的處理以內鏡診療為中心，分為三部分：①內鏡診療前管理；②內鏡診療管理和③內鏡診療后管理。

工作組由來自亞太10個國家和地區相關領域的專家組成，基于循證醫學的基礎，復習和討論了近5年來（2012～2017）非靜脈曲張出血的相關文獻和進展，檢索數據庫包括Medline、EMBASE、Cochrane臨床試驗中心、ISI數據庫以及亞太消化病周（APDW）、美國消化病周（DDW）、歐洲消化病周（UEGW）等會議文獻。檢索關鍵詞包括消化道出血、消化性潰瘍和亞洲。經過委員會討論后的證據等級最終分為3級：（a）高水平證據：將來的研究非常不可能改變當前的評估結果；（b）中等水平證據：將來的研究對目前的評估結果有重要影響，從而可能改變當前的推薦意見；（c）低水平證據：將來的研究很可能對目前的評估結果有重要影響，從而可能改變評估結果。本次升級聚焦于非靜脈曲張上消化道出血的臨床管理而不是闡明臨床概念，也盡可能減少與前次共識意見的內容重疊，因此本次共識意見升級會包括目前尚有爭議的新方法和新策略，而之所以有爭議是目前這些內容仍缺乏充分的文獻依據支持。

1 共識意見陳述

1.1內鏡診療前管理 陳述1：Glasgow Blatchford評分應當用于所有非靜脈曲張上消化道出血病人的臨床結果評估（接受 — 同意率：94.5%，證據等級-高）。

作為評估再出血和病死率的危險度分層工具，目前最廣泛使用的評分方法為 Rockall評分（RS）、GBS評分和AIMS65評分，其次為Progetto Nazionale Emorragia Digestiva評分（PNED）。評分方法見表 1、2、3、4、5。既往 5年，很多文獻對這些評分進行了比較。一項大規模的、多中心、前瞻性、隊列研究入組了6家醫院的三千例病人，比較內鏡處理前簡化RS評分、AIMS65評分和GBS評分；內鏡處理后完全RS評分、PNED評分預測臨床結果的能力，發現GBS評分系統在預測介入需求和病死率方面為最佳，在預測內鏡治療需求方面，GBS評分也優于簡化RS評分和AIMS65評分［1］。

GBS評分＞7分為預測需要內鏡治療的最佳評分。在這四個評分系統中，GBS評分在預測患者是否住院及病死率方面最準確。韓國的一項募集523例NVUGLB患者的研究，發現GBS評分在預測輸血方面最準確［2］。其他多個RCT研究發現幾個評分系統各有優缺點，但是綜合這些研究來看，GBS評分系統盡管還有改善提高的空間，工作組認為在預測患者住院時的干預措施方面如輸血、內鏡治療、外科手術方面仍是最佳選擇，因此工作組推薦GBS評分作為評估NVUGIB患者臨床結果的工具。患者如果評分為0～1分，則很少需要臨床干預，可以酌情擇期內鏡檢查，從而可以不需要住院。高GBS評分（比如10～12分）則常需要采取干預措施如輸血和內鏡治療。關于此建議證據等級評級為高等級。

陳述2：GBS評分＜1分的患者可以門診治療（接受 —同意率：94.5%，證據等級-高）。

大多數文獻研究提示，GBS評分在評估上消化道出血患者是否需要住院干預方面，為目前的最佳工具。一項多中心研究發現，在鑒定低危患者的評分分界點（cut-off point）方面，如果分界點定為GBS評分＜1和＜2，則比將分界點定為0分有更高的特異性（40～49%vs 22%）。如果將低危患者的分界點判定標準設為GBS＜2，雖然對上消化道出血的不良后果評估有最高的特異性，但是會遺失3%高危患者。因此作者認為GBS評分＜1分最適合用來管理門診病人［3］。盡管有研究認為GBS評分在預測不良結果方面特異性較低，但工作組認為將分界點定為GBS＜1，大多數醫院既可以減少不必住院的絕大多數的患者，同時又不會遺漏高危患者。但必須指出的是，再出血風險低并不意味著死亡風險低。患者仍可能死于與非出血相關的疾病如心臟和肺功能不全［4］。因此，GBS評分及其分界點不能作為預測死亡率的評分標準。

表1 上消化道出血Rockall評分

表2 上消化道出血Glascow-Blatchford評分

表3 上消化道出血AIMS65評分

表4 上消化道出血PNED評分

表5 美國麻醉醫師協會手術風險分級評分（ASA評分）

陳述3：上消化道出血的管理中應限制輸血（接受—同意率：100%，證據等級：中等）。

多個國家的多個大樣本研究發現，輸血會導致患者的再出血幾率增加，具體原因不明，其可能的原因是輸血也許會逆轉出血后的高凝反應，從而導致再出血幾率的增加。某些研究發現輸血也會導致患者的病死率增加。需指出的是，這些研究采取的輸血標準是當血紅蛋白≤10 g／dL或≤9 g／dL時就輸血，可能輸血導致的病死率增加與此相關。亞太工作組推薦限制性輸血策略，不管設定輸血時血紅蛋白的值定為＜7 g／dL或8 g／dL。輸血時應考慮臨床差異。當患者有活動性心血管病時，輸血時應基于患者的失血狀況和心血管疾病狀態考慮。當病人出血量巨大從而導致血壓下降時應采取更實際的輸血措施。

陳述4：輸注血小板對服用抗血小板聚集藥物所致的上消化道出血患者無益（接受-同意率88.9%，證據水平：低）。

目前作為心腦血管疾病的初級和次級預防手段，抗血小板聚集的藥物，包括阿司匹林和噻氯吡啶類藥物如氯吡格雷等的應用日益增加。血小板的壽命為8～10天，而這些藥物應用后可以不可逆地阻斷血小板聚集，其效果可以持續到急性出血患者停藥后數天。很多醫院會對這些患者輸注血小板，即使患者的血小板計數正常。而一項病例-對照研究發現這一做法并不能降低出血率，反而可能會導致總的死亡率增加［5］。因此工作組不推薦對血小板計數正常的、服用抗血小板藥物的患者在出血時輸注血小板。因為目前相關的文獻較少，證據等級相對較低。

1.2內鏡診療管理 陳述1：上消化道出血患者出現血流動力學不穩定的休克和相關體征時，應該在復蘇和生命體征穩定后再行急診內鏡（接受 — 同意率100%，證據水平：中等）。

對急性非靜脈曲張上消化道出血的患者，何時行急診內鏡仍有爭議。上一版的亞太共識意見推薦對高危患者在出血后的24小時內行內鏡干預，但在24小時內的哪個時間段比如出血后的6小時、12小時還是24小時行內鏡診療仍無明確意見。一項系統綜述發現出血后的12小時內急診胃鏡并不能改善患者的預后，但該綜述同時指出對極高危患者和嘔血量巨大的患者，一旦復蘇后血流動力學穩定，應盡快完善內鏡處理［6］。來自英國的一項研究納入了全國范圍內的4478例患者，發現12小時內急診內鏡與24小時內急診內鏡比較，12小時內的急診內鏡診療并不能降低患者的病死率和外科手術率［7］。

亞洲的兩個研究也關注了這個問題。新加坡的一項隊列研究發現，對GBS評分＞12分的高危上消化道出血患者，內鏡時機是患者所有住院相關死因的最重要影響因素，改善此類患者生存的內鏡時間分界點，為癥狀出現后的13小時內［8］。與之相對的是來自香港的一項研究，將GBS評分＞12分的高危患者，隨機分成癥狀出現后6小時內胃鏡和24小時內胃鏡進行比較，發現6小時內急診胃鏡患者并無明顯獲益。盡管出血后6小時內患者因為出血更活躍需要內鏡止血，但是對防止再出血、死亡、降低輸血需求和縮短住院日方面并無益處。作者因此認為，對所有急性非靜脈曲張上消化道出血的患者，6小時內行急診胃鏡并無必要［9］。工作組認為內鏡時機應酌情處理，對部分血流動力學不穩定或休克的高危患者，在復蘇和血流動力學穩定后，在住院后12小時內應用急診胃鏡可能獲益。不需要對所有患者行早期急診內鏡檢查，證據等級為中等。

陳述2：內鏡下噴灑止血粉末（如COOK公司的Hemospray）可以用于非靜脈曲張上消化道出血患者的臨時止血（接受 — 同意率83.3%，證據等級：低）。

止血粉易于使用并且相關副作用較少，既可單獨用于止血，也可與其他止血方法聯合使用。使用止血粉后第二天復查內鏡，大多數止血粉會洗脫，留下清潔未出血的病變，從而可以進一步獲得確切治療。出血后局部噴灑止血粉效果較好，成功率可達80%-95%，但是也有10%～40%的再出血幾率。目前止血粉的使用，臨床研究均為回顧性的病例報道，缺乏大規模的隨機對照RCT研究，本工作組僅作有限推薦。工作組建議在缺乏內鏡專家或嘗試其他效果確切的止血方法無效后，可以使用止血粉臨時控制出血。止血粉既可用于口服抗凝藥物導致的出血［10］，對消化道惡性疾病導致的出血，也可以使用止血粉止血。

陳述3：內鏡下吻合器OTSC（Over-the-scope-clipping devices）可用于常規內鏡治療難以止住的出血（接受—同意率94.4%，證據等級：中等）。

OTSC常用于消化道瘺口和術后傷口的閉合，對操作者的內鏡技巧有一定要求。一項隨機、對照、多中心的研究，比較了OTSC和內鏡下常規夾子對消化性潰瘍出血的止血效果，顯示OTSC的止血效果更優（96.8%vs.62.5%），治療后7天內再出血的幾率差異不大（24.4%vs.33.3%）［11］。因此，工作組建議，如果常規的內鏡止血方法如金屬夾閉合、熱凝、注射后仍難以止血，可以使用OTSC。有大血管破裂的消化性潰瘍出血，OTSC可能可以作為一線治療方法。

陳述4：EMS和ESD術后的遲發性出血內鏡治療方式與消化性潰瘍相似（接受—同意率89%，證據等級：中等）。

內鏡下的黏膜切除術（endoscopic mucosectomy EMS）和內鏡黏膜下剝離術（endoscopic submucosal dissection ESD）正在世界范圍內的三級醫院內鏡中心日益普及，手術相關的并發癥，如遲發性出血也需要來自內鏡專家的更多指導。一項薈萃了70多個研究的META分析闡明了EMS和ESD的相關危險因素［12］。有5.1%的ESD病人會出現術后出血；已明確的風險因素包括男性、抗凝藥物應用史、慢性肝病或腎病、腫瘤大于2 cm或切除標本大于3 cm、病變位于小彎側、平坦或凹陷性病變以及侵襲性腫瘤。手術時間長短是否ESD術后出血的危險因素并不明確，但是手術時內鏡下止血不完全是一個明確的危險因素。

大多數的ESD術后出血發生在術后24小時內，出血來自于黏膜層和黏膜下層的局限性的灶性出血點，并未穿透固有肌層，因此，止血相對容易，其方式與消化性潰瘍的止血方法也并無不同。術后再次內鏡檢查與術后出血的減少并無相關性，質子泵抑制劑是否優于H2受體拮抗劑目前也并無一致意見。

1.3內鏡診療后管理 陳述1：高劑量的質子泵抑制劑口服可以作為輔助手段用于內鏡治療后再出血的預防（接受— 同意率：88.9%，證據等級：中等）。

高劑量的PPI靜脈內給藥是上消化道出血的標準治療方法。新的研究發現口服給藥同樣可以防止消化性潰瘍的出血復發。來自亞洲的三個研究，比較了質子泵抑制劑靜脈給藥和口服給藥的效果，發現兩者在30天內是否再出血、是否需要輸血及再次內鏡治療、住院天數方面并無差異［13-15］。但是工作組認為，該結論仍然需要更強力的RCT研究支持。因此工作組強調，口服給藥只能作為內鏡治療的輔助方法，只有當確切的內鏡止血完善后，才能予以高劑量口服給藥以預防再出血。高劑量口服PPI的標準是埃索美拉唑每天至少80mg（或相等劑量的其他PPI），連用3天，因為3天內是再出血的高峰期。如果患者病情穩定，3天后改為標準劑量口服。

陳述2：當質子泵抑制劑與氯吡格雷合用時，無需選擇特定的品種（接受-同意率：94%，證據等級：中等）。

既往的研究認為，某些PPI如奧美拉唑可能會與氯吡格雷競爭細胞色素酶 CYP450的 CYP2C19代謝位點，從而可能會抑制氯吡格雷引起的抗血小板聚集作用，導致高危心血管病患者的嚴重心血管不良事件（major adverse cardiovascular events MACE）的增加，而蘭索拉唑、泮托拉唑和雷貝拉唑對氯吡格雷的影響則較小。但是來自日本、荷蘭的幾項大樣本的回顧性隊列研究發現，PPI合用氯吡格雷，不僅對心血管不良事件增加無影響，對中風等腦血管不良事件的發生也并無影響［16-18］。最強力的支持證據來自于2010年發表在《新英格蘭醫學雜志》海外版上的一篇納入了三千多例患者的RCT研究：氯吡格雷與胃腸道事件的優化臨床試驗——the Clopidogrel and the Optimisation of Gastrointestinal。3759例高風險的、服用了阿司匹林和氯吡格雷雙抗的心血管病患者，隨機分配入奧美拉唑服用組和安慰劑對照組，奧美拉唑可以顯著降低胃腸道不良事件（實驗組vs.對照組為1.2%vs.2.7%），而心血管不良事件并無差別［19］。該研究的數據2016年經過重新統計，再次證實奧美拉唑合用氯吡格雷不會導致心血管不良事件的增加［20］。

陳述3：ESD術后的患者不推薦常規行二次內鏡檢查（接受 — 同意率：88.9%，證據等級：中等）。

胃的ESD術后所造成的醫源性潰瘍，其小動脈常常暴露在固有肌層之上，其病理學方面與消化性潰瘍不同的是，其周邊更少纖維化，因此使用金屬夾及熱凝止血，相對消化性潰瘍要容易。基于此方面的考慮，工作組認為ESD術后再次內鏡檢查并無必要。多個隨機對照研究也證實了ESD術后無論有無再次內鏡檢查，兩者在防止再出血和輸血方面并無差異。

陳述4：有心血管栓塞風險的高危病人，停用的抗血小板聚集藥物應在止血后盡快恢復使用（接受 — 同意率：100%，證據等級：高）。

服用抗凝藥物的非靜脈曲張上消化道出血患者，常常需要面臨的一個困境是停用這些藥物以止血，還是繼續使用這些藥物以避免血栓形成。來自香港的研究發現，高風險的心血管病人止血后立即再次服用阿司匹林，可以明顯增加30天生存率，而致命的大出血風險其幾率并未顯著增加［21］。另一回顧性研究發現，因出血停用阿司匹林2年后，患者的心血管不良事件和心源性死亡風險增加了7倍［22］。

繼續服用阿司匹林帶來的另一個問題，是它是否會影響NSAID藥物所致潰瘍的愈合。中國臺灣的研究發現，在服用阿司匹林的同時服用或不服用埃索美拉唑，兩者在潰瘍愈合率方面并無差異［23］。當使用PPI治療消化性潰瘍時，目前也沒有證據表明服用阿司匹林會延遲潰瘍的愈合。需要注意的是這兩項來自亞洲的研究中，患者使用的是較小劑量阿司匹林（80～100 mg／天）。

目前還沒有關于應該何時重新使用抗血小板藥物方面的研究，工作組建議止血后應盡快恢復使用。如果內鏡檢查發現潰瘍基底部清潔，建議1天后恢復；如果進行了內鏡止血治療，建議3天后恢復，因為72小時為再出血的最高風險期。

陳述5：接受兩種抗血小板藥物治療的上消化道出血患者，止血后至少要先恢復使用其中一種（接受 — 同意率：94.4%，證據等級：低）。

最常使用的抗血小板藥物為環氧合酶類抑制劑（如阿司匹林）和噻氯吡啶類藥物（如氯吡格雷）；停用阿司匹林后，血小板功能的完全恢復需要7～9天，而噻氯吡啶類藥物則至少需要5～7天。使用兩種抗凝藥物引起的出血風險較單抗藥物高3倍。研究發現，僅停用氯吡格雷，冠脈支架內血栓導致的堵塞可延遲至122天，而兩種藥物都停用，則在短至7天的時間內支架就會堵塞［24］。因此，對接受了冠脈介入手術的患者，美國胃腸內鏡學會（ASGE）建議應當避免停用所有抗凝藥物，如果患者只使用了阿司匹林，建議繼續使用，因其導致再出血的風險較低；對于高栓塞風險的患者（如安裝有藥物涂層冠脈支架的患者），氯吡格雷的停用時間不宜超過5天。

工作組建議必要時咨詢心血管專家如何使用抗凝藥物。基于抗血小板聚集藥物的特性，工作組不建議低風險的上消化道出血的患者停用該類藥物。

陳述6：有心血管栓塞風險的高危患者發生上消化道出血，其使用的直接口服抗凝藥（direct oral anticoagulant DOAC）或華法林應當在止血后盡快恢復使用（接受—同意率83.3%，證據等級：低）。

這類患者主要患有房顫和／或瓣膜性心臟病，對這類患者發生出血后如何使用抗凝藥物的臨床研究目前還是比較缺乏。該類患者使用抗凝藥物時應比較其獲益和風險。當發生急性上消化道出血時，應暫時停用口服抗凝藥如達比加群和華法林，盡快完成內鏡下止血治療。如果是服用了華法林，可給予Ⅳ因子促凝血復合物、維生素K和新鮮冰凍血漿來搶救。Ⅳ因子促凝血復合物聯合維生素K，可以逆轉華法林的抗凝作用，無須考慮國際標準化比值INR，目前的研究并未發現INR與上消化道出血的臨床表現和結果有相關性。Ⅳ因子促凝血復合物優于新鮮冰凍血漿，其優點在于起效快并且輸液量可以相對較少。美國FDA于2015年批準的藥物idarucizumab為達比加群的單克隆抗體，5 g的idarucizumab可以在4小時內逆轉達比加群的抗凝作用，但用于非靜脈曲張上消化道出血治療效果不明確，目前相關的臨床研究較少。

一旦控制住出血，再次使用口服抗凝藥物需要由包括心血管醫生、消化科醫生和介入科醫生的多學科專家團隊（multidisciplinary team MDT）商議；如果可行，也可以邀請患者參加。CHA2DS2-VASC和 HAS-BLED兩個評分系統可以用于評估患者是否繼續使用抗凝藥物。高危心血管病人應盡早恢復抗凝藥物的使用。大出血后應用達比加群導致的再出血較華法林要少。華法林的再次使用時間點應個體化，因為維生素K會導致華法林的作用受限。一般而言，停用口服抗凝藥后1～2天后其抗凝效果會消失，再次使用后幾小時內就會發生抗凝效果。因此，有效止血后1～2天內應恢復使用抗凝藥物，同時應警惕再出血的風險。高風險的心血管病患者在停用口服抗凝藥物期間，可考慮使用肝素或低分子肝素過渡。

2 不被接受的陳述

陳述1：膠囊內鏡可以用作需要早期干預的出血患者的分類工具（拒絕-同意率：22.2%）。

修改為：膠囊內鏡可以用作患者是否住院的分類工具（拒絕-同意率：39%）。

既往的研究認為，膠囊內鏡可以在急診室進行，有助于急診醫生判斷出血量和出血部位，從而可以對患者是否需要住院治療進行分類。但新的研究發現膠囊內鏡在十二指腸出血的患者可視性會降低，對胃賁門以及某些胃內部位會有盲區；急診膠囊內鏡檢查也可能耽誤患者的常規內鏡檢查時機［25］。此外，急診放置膠囊內鏡還牽涉到急診醫生的培訓及費用-效果比等問題。因此工作組不建議此種情況下把膠囊內鏡用作分類工具。

陳述2：等待內鏡檢查的穩定病人應在內鏡檢查前靜脈內給予質子泵抑制劑（拒絕-同意率：72.2%）。

修改為：等待內鏡檢查的可疑消化道出血病人檢查前應靜脈內給予質子泵抑制劑（拒絕-同意率：66%）。

一項薈萃了6個RCT研究、包含了2333例患者的系統綜述發現，盡管內鏡檢查前給予PPI，可能一定程度上會降低出血和需要內鏡干預的幾率，但總體而言，患者再出血、手術和總的病死率并未相應降低［26］。因此，工作組建議，如果患者在24小時內無法及時獲得內鏡檢查或有經驗的內鏡醫生的診療，可以靜脈使用PPI以減低近期出血及減少內鏡干預的幾率。

陳述3：高風險潰瘍患者應當使用血管介入栓塞術以阻止復發的潰瘍出血（拒絕-同意率：38.9%）。

當潰瘍出血初次內鏡治療失敗后，再次內鏡治療和外科手術通常是可行的常規治療選擇。血管介入栓塞術通常被認為是內鏡止血治療失敗后替代外科手術的一項治療方法，關于這方面的研究文獻相對較少。既往的兩項回顧性研究和近期來自香港的一項前瞻性研究，比較了介入治療和常規治療方法在輸血率、再出血幾率、外科手術幾率、病死率方面的異同，發現兩種治療方法并無顯著的統計學差異，但是總的來講，血管介入栓塞術有降低再出血、病死率的趨勢［27］。潰瘍長徑≥1.5cm是患者能從血管介入術獲益的最佳評估參數。

陳述4：風險分級評分系統應當用于鑒定高風險的內鏡治療，以了解治療后的潰瘍出血是否需要二次內鏡檢查（拒絕—同意率：55.6%）

修改為：風險分級評分系統對鑒定高風險的內鏡治療后的潰瘍出血是否需要二次內鏡檢查可能有用（拒絕-同意率：23%）

8%～15%的消化性潰瘍出血患者會再次出血，其病死率也會有2～5倍的增加。二次內鏡的目的是對有可能近期出血的潰瘍患者提前進行干預，以預防再次出血，通常是指對有指征的病人24小時內完成內鏡診療。既往的研究結論自相矛盾，近期的研究發現，如果比較內鏡止血和二次內鏡檢查聯合靜脈輸注PPI，兩者在再出血、外科手術、病死率方面并無差異。

二次內鏡檢查也許對高風險的病人有益，因此風險分級評分系統似乎對這部分患者有幫助。但縱觀目前的研究，其結果仍不能提供強有力的證據支持高危患者能從二次內鏡檢查中獲益，因此工作組認為風險分級評分系統的實施將來需要更多的文獻支持。

陳述5：多普勒內鏡探頭應當用于指導內鏡止血治療，以保證充分止血（拒絕-同意率：66%）。

多普勒內鏡探頭是一種可插入內鏡活檢鉗道的一次性小探頭，最近由美國FDA批準上市，通過彩色多普勒超聲可發現潰瘍基底部的血管。與表面有滲血的潰瘍和表面覆蓋扁平凝血焦痂的潰瘍比較，多普勒內鏡探頭可以有效發現出血性潰瘍的特征一一噴射性出血、血凝塊和肉眼可見血管，因其可以顯著提高潰瘍底部動脈血流發現率，因此多普勒內鏡探頭也許可以用來改善出血性潰瘍的危險度分級。研究發現，在多普勒探頭指導下采用熱凝、金屬夾和／或注射治療潰瘍出血，較無探頭輔助的內鏡止血可明顯降低再出血的幾率（由26.3% 降至11.1%）［28］，其原理是多普勒探頭可以發現潰瘍底部的殘存血流，因而止血可以更充分。但由于目前的研究樣本量較少，也并未說明是否能降低外科手術或血管介入幾率以及病死率等，工作組暫不推薦該方法。