土三七致肝小靜脈閉塞綜合征2例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

李 亞 邵素娥 馬于林 陳 炎 李佳玲 萬 靜

肝小靜脈閉塞綜合征（hepatic veno-occlusive disease，HVOD）是由某種原因引起的肝小葉中央靜脈和肝小靜脈支內(nèi)皮腫脹、纖維化，導(dǎo)致管腔狹窄甚至閉塞而產(chǎn)生的肝內(nèi)竇后性門脈高壓癥［1］。臨床表現(xiàn)多為：高膽紅素血癥、肝區(qū)疼痛、腹水、體重增加。HVOD最初于1920年由Willmot和Robertson報(bào)道因服用含有吡咯烷類生物堿（PA）Senecio tea引起［2］。目前國內(nèi)外報(bào)道多例服用土三七誘發(fā)的HVOD。本文對2例服用土三七后導(dǎo)致的HVOD患者報(bào)道如下。

1 病例資料

1.1病例1 患者，男，68歲。因“腹脹40余天，乏力納差1月”于2017年6月30日入院。患者訴40余天前進(jìn)食土三七后出現(xiàn)腹脹、皮膚黃染，1月前出現(xiàn)乏力、納差，并間斷出現(xiàn)惡心、嘔吐。既往有腸切除手術(shù)史。入院體檢：全身皮膚鞏膜重度黃染，腹膨隆，上腹部可見明顯靜脈曲張，腹部移動(dòng)性濁音陽性。

入院后輔助檢查：血、尿、糞便常規(guī)＋潛血均正常。肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）63 U／L，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）96 U／L，總膽紅素（TBIL）215.9μmol／L，直接膽紅素（DBIL）91.0μmol／L，間接膽紅素（IDBIL）124.9μmol／L，葡萄糖（GLU）9.28 mmol／L，白蛋白（ALB）29.7 g／L，γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）218 U／L，堿性磷酸酶（ALP）199 U／L；腎功能正常、血脂、心肌酶、腦鈉肽、甲功均正常。凝血象：凝血酶原時(shí)間15.6秒，凝血酶原時(shí)間活動(dòng)度53%，活化部分凝血活酶時(shí)間39.1秒。感染指標(biāo)：乙肝全套、丙肝、HIV、梅毒均陰性。腫瘤標(biāo)志物：甲胎蛋白正常。血氨（AMON）：60.3μmol／L。腹水常規(guī)及生化檢查提示為漏出液，腹水腫瘤標(biāo)志物（CEA、AFP、CA199）陰性。腹水細(xì)菌培養(yǎng)陰性。腹部CT：肝臟輪廓規(guī)整，肝葉比例正常，肝實(shí)質(zhì)內(nèi)不均勻密度減低；增強(qiáng)：肝靜脈纖細(xì)，其分支顯示不清。門靜脈血管成像：門靜脈主干及分支未見明顯異常，肝靜脈纖細(xì)，肝靜脈分支未見明顯顯示，胃底靜脈曲張（見圖1）。腹部大血管B超正常。

圖1 患者1腹部CT結(jié)果

診斷考慮：HVOD，病程中予護(hù)肝退黃、改善循環(huán)、抗凝、減輕水鈉潴留、抗感染（頭孢哌酮鈉他唑巴坦）、輸注白蛋白、口服乳果糖等對癥支持治療。治療后復(fù)查肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）24 U／L，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）51 U／L，總膽紅素（TBIL）94.8μmol／L，直接膽紅素（DBIL）47.2μmol／L，間接膽紅素（IDBIL）47.6 μmol／L，白 蛋 白 （ALB）37.0 g／L，谷 氨 酰 轉(zhuǎn) 肽 酶（GGT）103 U／L，堿性磷酸酶（ALP）108 U／L；凝血象：凝血酶原時(shí)間12.8秒，凝血酶原時(shí)間活動(dòng)度81%，活化部分凝血活酶時(shí)間37.5秒。病情穩(wěn)定好轉(zhuǎn)后出院。

1.2病例2 患者，男，83歲。因“腹痛半月余”于2018年9月17日入院?；颊甙朐虑盁o明顯誘因出現(xiàn)全腹部疼痛，為脹痛，劍突下疼痛明顯，癥狀于進(jìn)食后加重，伴有反酸噯氣，惡心不適，偶有心慌。既往服用土三七病史，2013年腸息肉切除術(shù)史。入院查體：劍突下輕度壓痛。

入院后輔助檢查：血常規(guī)：血小板66×10-9／L；尿、糞便常規(guī)＋潛血均正常。肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）88 U／L，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）162 U／L，總膽紅素（TBIL）131.4μmol／L，直接膽紅素（DBIL）65.6μmol／L，間接膽紅素（IDBIL）65.8μmol／L，白蛋白（ALB）24.5 g／L，γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）194 U／L，堿性磷酸酶（ALP）216 U／L。腎功能、血脂、心肌酶、腦鈉肽均正常。凝血象：凝血酶原時(shí)間19.1秒，凝血酶原時(shí)間活動(dòng)度42%，活化部分凝血活酶時(shí)間33.5秒。感染指標(biāo)：乙肝全套、丙肝、HIV、梅毒均陰性。腫瘤標(biāo)志物：甲胎蛋白正常。自身免疫性肝病、肝纖維化檢查正常。腹水常規(guī)及生化檢查提示為漏出液，腹水腫瘤標(biāo)志物（CEA、AFP、CA199）陰性。腹水細(xì)菌培養(yǎng)、抗酸染色、脫落細(xì)胞液基檢查均正常。胃鏡：十二指腸球炎；糜爛性胃炎III級；糜爛性胃炎。腹部CT示：腹盆腔積液；所及雙側(cè)胸腔少許積液（見圖2）。腹部血管檢查：肝左、中、右靜脈內(nèi)徑分別約為0.3 cm、0.3 cm、0.6 cm。下腔靜脈僅見肝段、內(nèi)徑約2.0 cm，余被氣體遮蓋顯示不清。CDFI：上述可顯示血管內(nèi)彩色血流信號連續(xù)，未見明顯充盈缺損。門靜脈血管成像：門靜脈主干直徑約8 mm，門靜脈主干及分支血管顯示清晰，未見明顯狹窄、擴(kuò)張及充盈缺損影。肝靜脈主干及分支、肝段部分下腔靜脈顯示欠清（見圖2）。所及腹腔積液，左側(cè)胸腔少量積液。

圖2 患者2腹部CT結(jié)果

診斷考慮：HVOD。入院后予護(hù)肝退黃、改善循環(huán)、減輕水鈉潴留、抗感染（頭孢米諾）、護(hù)胃、輸注白蛋白等對癥支持治療。治療后復(fù)查：血小板98×10-9／L；肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）37 U／L，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）40 U／L，AST／ALT：1.09，總膽紅素（TBIL）35.3μmol／L，直接膽紅素（DBIL）12.2μmol／L，間接膽紅素（IDBIL）23.1μmol／L，白蛋白（ALB）27.7 g／L↓，球蛋白（GLB）39 g／L，γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）60 U／L，堿性磷酸酶（ALP）104 U／L；凝血象：凝血酶原時(shí)間15.6秒，凝血酶原時(shí)間活動(dòng)度56%，活化部分凝血活酶時(shí)間29.7秒。病情好轉(zhuǎn)出院。

綜上所述，2例患者病例具有以下共同特點(diǎn)：①患者均為老年男性；②均有明確的土三七服用史；③均有較為典型的臨床癥狀和體征［3］；④影像學(xué)表現(xiàn)均有肝靜脈及其分支顯示不清。入院后均給予以下治療：①護(hù)肝降酶；②退黃；③改善循環(huán)；④抗感染：根據(jù)患者的病情選擇不同的抗生素；⑤控制腹水。根據(jù)病情予補(bǔ)充白蛋白、利尿及腹腔穿刺放液治療。根據(jù)具體病情同時(shí)給予其他對癥支持治療。

2 討論

土三七是廣泛使用的草本植物，內(nèi)含有吡咯烷類生物堿，具有活血化瘀、消腫止痛的功效，常用于外傷、骨折及骨關(guān)節(jié)疾病的治療。土三七導(dǎo)致HVOD的機(jī)制尚不明確，目前研究報(bào)道由于土三七內(nèi)含有的PA在肝內(nèi)經(jīng)過CYP（P450細(xì)胞色素）代謝生成有毒的代謝產(chǎn)物，可交聯(lián)肝細(xì)胞DNA造成肝細(xì)胞損壞［4］。此外，PA可以減少谷胱甘肽（GSH）在竇內(nèi)皮細(xì)胞中的表達(dá)［5］。Maioli M A等報(bào)道含有PA的植物可能通過損傷肝細(xì)胞的線粒體引起肝臟損傷［6］。PA可通過脂質(zhì)過氧化損傷［7］及誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡等途徑造成肝臟的細(xì)胞凋亡［8］。有文獻(xiàn)報(bào)道，如果PA攝入過多還能導(dǎo)致肺水腫和胸腔積液。

HVOD最初由 Dr.Stillman和 Lawrence報(bào)道［9，10］，目前主要由服用土三七、豬屎豆等含PA的中草藥引起，且服用劑量越大、服用時(shí)間越長病情越重。土三七所含有的PA對肝臟的毒性在老鼠實(shí)驗(yàn)中也得到了證實(shí)［11］。少量文獻(xiàn)報(bào)道，HVOD是干細(xì)胞移植和肝移植的少見并發(fā)癥［12］。HVOD的臨床表現(xiàn)主要為腹脹、肝區(qū)疼痛、腹水等，診斷相對較為困難，需結(jié)合詳細(xì)的病史、臨床表現(xiàn)及影像學(xué)表現(xiàn)仔細(xì)鑒別。HVOD的確診依靠活組織檢查作為金標(biāo)準(zhǔn)，但由于此類患者多伴有大量腹水、凝血功能差、血小板減少，肝穿刺活檢的風(fēng)險(xiǎn)較大，臨床上較少穿刺。HVOD的主要病理變化是肝小靜脈閉塞、偏心性狹窄、肝小葉3帶（1區(qū)）細(xì)胞損傷壞死、肝竇纖維化［13］。HVOD的影像學(xué)表現(xiàn)具有以下特點(diǎn)：平掃可有腹水，肝大，密度不規(guī)則形減低；動(dòng)脈期表現(xiàn)為血管增粗、扭曲，輕度不均勻強(qiáng)化；門靜脈期表現(xiàn)為斑片狀、地圖狀低密度影，肝靜脈變細(xì)或顯示不清，門靜脈內(nèi)無改變，下腔靜脈段變窄，內(nèi)無阻塞及遠(yuǎn)端擴(kuò)張，無側(cè)支循環(huán)形成。下腔靜脈、門靜脈周圍“暈征”或“軌道征”，胃腸道多無淤血表現(xiàn)［13，14］。

HVOD應(yīng)該與布-加綜合征（Budd-Chiari syndrome，BCS）鑒別：BCS是由肝靜脈和其開口以上段下腔靜脈阻塞性病變引起的常伴有下腔靜脈高壓為特點(diǎn)的一種肝后門脈高壓癥，臨床表現(xiàn)可有右上腹痛、迅速出現(xiàn)大量腹腔積液、黃疸、肝大，肝區(qū)有觸痛，少尿等，腹部血管超聲可發(fā)現(xiàn)肝靜脈后及下腔靜脈阻塞，HVOD影像學(xué)主要為肝小靜脈的閉塞。因此，可通過下腔靜脈及肝靜脈造影來鑒別BCS和HVOD。

HVOD的治療目前主要為對癥支持治療，包括限制液體入量、減輕水鈉潴留、護(hù)肝退黃、維持水電解質(zhì)平衡、營養(yǎng)支持治療、透析治療及TIPS等。藥物治療目前推薦：①去纖苷：能夠保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，具有抗炎作用［15］；②低劑量的低分子肝素：具有抗凝作用［16］；③前列腺素：用于改善循環(huán)；④甲潑尼龍：抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生，不良反應(yīng)較多，仍需大量臨床試驗(yàn)［17］。有學(xué)者推薦有條件情況下早期肝移植能夠改善患者預(yù)后。對于土三七所致的HVOD，盡早診斷、及時(shí)對癥支持治療能夠防止疾病進(jìn)展及改善預(yù)后。

綜上所述，以土三七為代表的含有PA的中草藥，在中國民間應(yīng)用廣泛，但對其毒性的認(rèn)識不夠。臨床醫(yī)師應(yīng)加強(qiáng)對PA所致HVOD疾病的認(rèn)識，及早診斷和治療，同時(shí)應(yīng)該加強(qiáng)對該類中草藥的宣教，減少該類疾病的發(fā)生。