臨床藥師參與妊娠期肝內膽汁淤積癥患者藥學監護的實踐和方法研究

鄭麗 楊愛華

【摘要】 目的 探討臨床藥師參與妊娠期肝內膽汁淤積癥（ICP）患者的藥學監護實踐方法和路徑。方法 120例ICP患者， 隨機分為觀察組和對照組， 每組60例。對照組進行常規超聲及血清學檢查， 給予常規藥物治療， 觀察組在對照組基礎上實施藥學監護路徑。觀察比較兩組患者妊娠結果及治療前后肝功能指標[血清總膽紅素（TB）、直接膽紅素（DB）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、門冬氨酸氨基轉移酶（AST）]水平、血清總膽汁酸（TBA）水平。結果 觀察組患者平均孕周（38.2±1.7）周長于對照組的（35.2±1.5）周， 新生兒出生體重（3412±478）g大于對照組的（3165±426）g， 順產率56.7%高于對照組的16.7%， 差異具有統計學意義（P<0.05）。觀察組患者早產率、剖宮產率、產后出血率、轉入新生兒重癥監護病房（NICU）發生率分別為11.7%、43.3%、3.3%、8.3%， 均低于對照組的53.3%、83.3%、13.3%、21.7%， 差異具有統計學意義（P<0.05）。治療后， 兩組患者治DB、 TB、ALT、AST及血清TBA水平均低于治療前， 差異具有統計學意義（P<0.05）。觀察組患者的DB、 TB、ALT、AST及血清TBA水平分別為（6.19±1.77）μmol/L、（20.57±3.14）μmol/L、（109.35±14.85）U/L、（112.36±15.66）U/L、（20.12±4.73）μmol/L， 均低于對照組的（9.57±2.31）μmol/L、（25.32±4.55）μmol/L、（227.68±24.75）U/L、（244.36±28.42）U/L、（27.86±6.18）μmol/L， 差異具有統計學意義（P<0.05）。結論 實施藥學監護有利于改善ICP患者肝功能， 提高胎兒正常出生率。

【關鍵詞】 妊娠期肝內膽汁淤積癥;藥學監護;肝功能;臨床藥師

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.32.082?Study on the approaches and methods of clinical pharmacists to implement pharmaceutical care for patients with severe intrahepatic cholestasis during pregnancy ? ZHENG Li， YANG Ai-hua. Department of Pharmacy， Nantong Maternal and Child Health Hospital Affiliated to Nantong University， Nantong 226018，?China

【Abstract】 Objective ? To explore the approaches and methods of clinical pharmacists to implement pharmaceutical care for patients with severe intrahepatic cholestasis during pregnancy. Methods ? A total of 120 ICP patients were randomly divided into observation group and control group， with 60 cases in each group. The control group received conventional ultrasound and serological examination， and conventional drug treatment， and the observation group received pharmaceutical care on the basis of the control group. Observation and comparison were made on pregnancy outcome， liver function [serum total bilirubin （TB）， direct bilirubin （DB）， alanine aminotransferase （ALT）， aspartate aminotransferase （AST）] levels and serum total bile acid （TBA） before and after treatment between the two groups. Results ? The average gestational age （38.2±1.7） weeks in the observation group was more than （35.2±1.5） weeks in the control group， birth weight （3412±478） g was larger than （3165±426） g in the control group， and natural delivery rate 56.7% was higher than 16.7% in the control group. Their difference was statistically significant （P<0.05）. The preterm delivery rate， cesarean section rate and hemorrhage rate during delivery and incidence of transfer to neonatal intensive care unit （NICU） were 11.7%， 43.3%， 3.3% and 8.3% in the observation group， which were lower than 53.3%， 83.3%， 13.3% and 21.7% in the control group， and their difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of DB， TB， ALT， AST and TBA in the two groups were lower than those before treatment， and their difference was statistically significant （P<0.05）. The levels of DB， TB， ALT， AST and TBA were （6.19±1.77） μmol/L， （20.57±3.14） μmol/L， （109.35±14.85）U/L， （112.36±15.66） U/L and （20.12±4.73） μmol/L in the observation group， which was lower than， （9.57±2.31） μmol/L， （25.32±4.55） μmol/L，?（227.68±24.75） U/L， （244.36±28.42） U/L and （27.86±6.18） μmol/L in the control group， and their difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion ? The implementation of pharmaceutical care can improve the liver function of ICP patients and increase the normal delivery rate of fetuses.

【Key words】 Intrahepatic cholestasis during pregnancy; Pharmaceutical care; Liver function; Clinical pharmacists

ICP又稱特發性妊娠黃疸或妊娠復發性膽汁淤積癥， 是妊娠中、晚期特有疾病， 臨床表現為瘙癢， 血清TBA升高和肝功能異常[1]。ICP可以引起胎兒早產、缺氧、死胎、羊水污染和吸入、新生兒死亡等多種妊娠并發癥[2， 3]。目前對ICP的致病原因尚未有統一的認識， 不過遺傳學研究表明在ICP患者中發現了多種編碼管狀轉運體的基因突變：ATP8B1、ABCB11、ABCB4、TJP2、NR1H4等是ICP的致病基因， 尤其是ABCB4的突變[4]。另外， 硫化孕激素可以競爭性地抑制肝臟膽汁酸的攝取和分泌， 引起膽汁酸升高， 是ICP患者重要危險因素之一[5]。ICP的治療主要圍繞護肝及降低膽汁酸進行用藥， 藥物包括腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸、多烯磷脂酰膽堿、茵梔黃口服液等[6]。近幾年在我國興起的藥學監護手段越來越受到重視， 因為藥學監護可以提供合理化負責任的用藥指導， 對個性化患者進行針對性監護， 提高了用藥安全性并且降低了不良反應及并發癥的發生[7]。本文借助藥學監護手段探討治療ICP的路徑和方法。現報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2016年8月～2018年8月本院婦產科收治的120例ICP患者作為研究對象， 隨機分為觀察組和對照組， 每組60例。觀察組患者平均年齡（25.50±3.68）歲;平均孕周（31.7±2.7）周;初產婦36例， 經產婦24例。對照組患者年齡（26.20±3.75）歲;平均孕周（30.8±3.1）周;初產婦32例， 經產婦28例。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05）， 具有可比性。納入標準：①存在皮膚瘙癢癥狀， 發生于妊娠中晚期;②存在肝功能異常;③血清TBA≥40 μmol/L;④排除膽囊炎、肝炎等疾病;⑤均簽署知情同意書， 得到倫理委員會批準。

1. 2 治療方法 對照組進行常規超聲及血清學檢查， 給予常規藥物治療， 包括腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸（UCDA）：熊去氧膽酸膠囊1粒（250 mg）/次， 3次/d;注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸1 g/次， 1次/d， 靜脈緩慢滴注。觀察組在對照組基礎上進行藥學監護治療。除相應常規藥物治療外， 還包括產前常規產檢， 由相應負責臨床藥師記錄孕婦每日自數胎動， 每周至少進行1次無應激試驗（NST）、超聲評估羊水量、胎兒血流多普勒監測及孕婦血清肝功能檢測（血清轉氨酶、甘膽酸、膽紅素等）;同時臨床藥師參與查房， 綜合分析包括患者病情、疾病類型、疾病階段， 并結合醫生提出的治療觀點參與用藥方案的制定， 包括藥物品種、劑量的選擇、治療的時機和療程。全程監護了解患者的病情發展， 及時與醫生溝通修改治療措施， 為患者講解治療期間的注意事項， 提供與用藥有關的信息和咨詢服務， 告知可能發生的不良反應及應對措施。

1. 3 觀察指標 觀察比較兩組患者妊娠結果及治療前后肝功能指標、血清TBA水平。妊娠結果包括終止妊娠時平均孕周、新生兒出生體重、早產、分娩方式（順產、剖宮產）、產時出血、是否需轉NICU治療等發生情況。肝功能指標包括DB、TB、ALT、AST水平。

1. 4 統計學方法 采用SPSS19.0統計學軟件處理數據。計量資料以均數±標準差（ x-±s）表示， 采用t檢驗;計數資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2. 1 兩組患者妊娠結果比較 觀察組患者平均孕周長于對照組， 新生兒出生體重大于對照組， 順產率高于對照組， 早產率、剖宮產率、產后出血率、轉入NICU發生率均低于對照組， 差異具有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2. 2 兩組患者治療前后肝功能及血清TBA水平比較 治療前， 兩組患者的DB、 TB、ALT、AST及TBA水平比較， 差異無統計學意義（P>0.05）。治療后， 兩組患者的DB、TB、ALT、AST及TBA水平均低于治療前， 差異具有統計學意義（P<0.05）;觀察組患者的DB、 TB、ALT、AST及TBA水平均低于對照組， 差異具有統計學意義（P<0.05）。見表2。

3 討論

ICP是妊娠后半期特有的并發癥， 這種癥狀在世界范圍內的發病率在0.8%～12.0%， 而在我國主要集中在上海、成都、重慶等長江流域， 針對這種疾病的發病機制目前尚未有統一的說法， 但應與家族遺傳、雌激素分泌、種族以及環境有關， 另外還與孕婦妊娠期高雌激素水平導致的異常高膽汁有關[8-10]。這種疾病嚴重影響胎兒的正常發育， 提高宮內窘迫、羊水污染、窒息、早產、低體重兒的發生率， 嚴重甚至導致胎兒窒息死亡， 危害很大， 因此臨床上治療手段的研究越來越受到重視[11]。

目前臨床上治療ICP的藥物主要是熊去氧膽酸和腺苷蛋氨酸。熊去氧膽酸能夠抑制白細胞介素2（IL-2）和內源性的α干擾素（IFN-α）的活性， 抑制肝細胞的凋亡， 降低肝組織中T 細胞毒性;其可以上調法尼醇X受體（FXR）及其下游膽汁酸轉運蛋白的表達， 促進內源性膽汁酸的分泌， 并通過抑制腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信號通路減輕膽汁淤滯導致的損傷。腺苷蛋氨酸在轉甲基和轉硫基的過程中發揮重要作用， 前者能夠增強細胞膜的流動性， 抑制膽汁酸的淤積;后者能夠生成半胱氨酸等內源性的解毒劑， 在肝細胞解毒過程中發揮著重要作用[12]。相關聯合用藥的臨床研究常見諸報道， 楊紅英等[13]研究顯示：比較單用熊去氧膽酸與聯合腺苷蛋氨酸的臨床療效， 二者治療前后肝功能指標及血清白細胞介素-17、轉化生長因子-β（TGF-β）水平及妊娠結局， 顯示聯合用藥可以有效改善妊娠結局， 提高治療效果， 效果優于單一用藥。另外， 中西醫結合治療手段也是研究重點， 戴巍[14]研究熊去氧膽酸片和腺苷蛋氨酸基礎上服用純中藥制劑清肝利膽湯對ICP的療效， 結果顯示CG、TBA、ALT、AST、TB較治療前明顯降低， 效果優于單一用藥， 且剖宮產、早產、胎兒窘迫、羊水污染以及新生兒窒息發生率明顯降低。雖然臨床用藥取得了很大的進展， 但在臨床監護的方法路徑上研究極少， 本文進行了藥學監護方法的探究， 希望為臨床治療提供經驗。本文兩組患者均進行熊去氧膽酸片和腺苷蛋氨酸治療， 不同的是觀察組進行藥學監護， 由專業臨床藥師進行全程跟蹤治療， 調整藥物劑量， 結果顯示， 觀察組患者平均孕周長于對照組、新生兒出生體重大于對照組， 順產率高于對照組， 早產率、剖宮產率、產后出血率、轉入NICU發生率均低于對照組， 差異具有統計學意義（P<0.05）。治療后， 觀察組患者的DB、 TB、ALT、AST及TBA水平均低于對照組， 差異具有統計學意義（P<0.05）。

綜上所述， 藥學監護有利于改善ICP患者肝功能， 提高胎兒正常出生率， 值得推廣應用。

參考文獻

[1] Parízek A， Simják P， Cerny? A， et al. Efficacy and safety of ursodeoxycholic acid in patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy. Annals of Hepatology， 2016， 15（5）：757-761.

[2] 李云端. 妊娠期肝內膽汁淤積癥的診治進展. 中外醫學研究， 2017， 15（7）：158-159.

[3] 莊小平. 丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶片對妊娠期肝內膽汁淤積癥重癥患者瘙癢程度、妊娠結局及肝功能的影響. 肝臟， 2017， 22（3）：229-231.

[4] Bacq Y， le Besco M， Lecuyer AI， et al. Ursodeoxycholic acid therapy in intrahepatic cholestasis of pregnancy： Results in real-world conditions and factors predictive of response to treatment. Digestive and Liver Disease， 2017， 49（11）：63-69.

[5] 沈建芳， 祝亞平， 谷雷雷， 等. 重癥妊娠肝內膽汁淤積癥臨床危險因素的初步分析. 肝臟， 2018， 23（10）：24-26.

[6] 張映紅， 朱桃花， 夏夷. 茵梔黃口服液在妊娠期肝內膽汁淤積癥治療中療效觀察. 安徽醫藥， 2014， 18（1）：160-162.

[7] 卜一珊， 徐彥貴， 陳凡， 等. 分級藥學監護制定與實施的探討. 中國醫院藥學雜志， 2015， 35（24）：2163-2165.

[8] Li X， Yuan Z， Liu R， et al. UDCA and CDCA alleviate 17α-ethinylestradiol-induced cholestasis through PKA-AMPK pathways in rats. Toxicology and Applied Pharmacology， 2016（311）：12-25.

[9] 孫彩萍， 張珂， 王倩， 等. 妊娠期肝內膽汁淤積癥發病危險因素及其對妊娠結局的影響分析. 中華全科醫學， 2017， 15（7）：1130-1132.

[10] 唐英杰， 漆洪波. 妊娠期肝內膽汁淤積癥324例分度診治圍產結局分析. 中國實用婦科與產科雜志， 2013（9）：723-727.

[11] 張玲云， 詹欣. 熊去氧膽酸聯合腺苷蛋氨酸治療妊娠期肝內膽汁淤積癥的臨床研究. 醫學研究雜志， 2017， 46（11）：157-160.

[12] 黃中志. 血清甘膽酸、TBA、ALT、TSH水平在妊娠期肝內膽汁淤積癥診斷中的臨床價值. 國際檢驗醫學雜志， 2018， 39（4）：492-494.

[13] 楊紅英， 徐曉青， 朱珺熙， 等. 熊去氧膽酸聯合腺苷蛋氨酸治療妊娠期肝內膽汁淤積癥的臨床分析. 重慶醫學， 2016， 45（20）：2845-2847.

[14] 戴巍. 中西醫結合治療妊娠期肝內膽汁淤積癥療效觀察. 現代中西醫結合雜志， 2015， 24（35）：3910-3912.

[收稿日期：2019-06-20]