去甲斑蝥素治療增殖性狼瘡性腎炎臨床療效觀察*

陳東軍，鐔紅印，石 偉，王黎輝，賈英輝，蔣瑩輝，王 剛

石家莊腎病醫院腎內科(石家莊 050061)

系統性紅斑狼瘡是一種臨床上常見的自身免疫性疾病，其損害累及全身多系統多器官。其中狼瘡性腎炎是系統性紅斑狼瘡患者最常見的臨床表現，其發生率高達60%～80%，是導致系統性紅斑狼瘡患者死亡的主要原因[1]。如不對狼瘡性腎炎患者進行有效的治療，則會導致患者腎臟進一步損害甚至發生慢性腎衰竭，嚴重威脅患者的生命安全[2]。臨床上對狼瘡性腎炎傳統采用免疫抑制劑治療，但是許多研究均指出采用免疫抑制劑治療會增加患者不良反應的發生，影響患者的遠期預后。因此，選擇安全有效的治療狼瘡性腎炎的方案一直是廣大醫務工作者的工作重點[3-4]，本研究探討去甲斑蝥素治療增殖性狼瘡性腎炎的療效和遠期預后，試圖尋找安全有效治療方案。

資料與方法

1 一般資料 選取2016年1月至2018年1月我院收治的狼瘡性腎炎患者100例，隨機分成對照組和觀察組，每組50例。納入標準：①年齡18～60歲，平均(35.24±10.30)歲；②所有患者均為初發狼瘡或停止免疫抑制劑治療半年以上而復發的狼瘡患者；③所有患者均符合系統性紅斑狼瘡分類診斷標準(ACR修訂)[5]；④所有患者的狼瘡性腎炎病理類型為Ⅲ型、IV型、V型或V+Ⅲ/IV型；⑤尿蛋白超過2.0g/d。排除標準：①同時合并嚴重感染(入組時感染已基本控制除外)患者；②同時出現狼瘡肺、狼瘡精神神經疾病等可能危及患者生命的狼瘡危象者；③臨床表現為急進型腎小球腎炎，或病理診斷為新月體型腎小球腎炎患者，或腎組織CI(慢性指數)評分大于6分患者[6]；④不宜應用“強的松+環磷酰胺(CTX)”作為基本免疫抑制劑治療方案，或需要加用其它免疫抑制劑者；⑤對去甲斑蝥素過敏者或有用藥禁忌證者；⑥同時合并嚴重胃腸道癥狀或其它原因而不能接受口服藥物治療者；⑦患有嚴重精神類疾病不能配合治療者。所有患者對治療內容理解，均簽署知情同意書。本研究獲得我院倫理委員會批準。兩組患者的年齡、性別、病程等一般資料比較均無統計學意義，具有可比性(t/χ2=-0.429、-1.455、0.040、0.259；P=0.669、0.149、0.841、0.968)。見表1。

2 治療方法 兩組患者均予以“強的松+環磷酰胺(Cyclophosphamide,CTX)”標準免疫抑制劑治療。口服強的松，劑量為 1.0mg/(kg·d)，4周為1個療程，共服用3個療程。同時口服環磷酰胺片(國藥準字H20110213)治療，劑量為3mg/(kg·d)，連續服用2周后進行1～2周的休息，然后繼續服用。4周為1療程，共服用3療程。

觀察組患者在免疫抑制劑治療的基礎上口服去甲斑蝥素(國藥準字H20090923,15mg/片)治療，15mg/次，每日服用3次，4周為1個療程，持續服用3個療程。治療前后對兩組患者的尿液和血液指標進行檢測并比較。以治療3個月后為隨訪起點，對兩組患者進行為期12個月的隨訪。

表1 兩組患者一般資料比較

3 觀察指標

3.1 尿液指標：治療前、后采用全自動生化分析儀(美國阿斯諾康醫藥有限公司)分別對兩組患者的尿液進行檢測，包括紅細胞計數、β2尿微球蛋白、中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(NGAL)、血尿氮素以及24h尿蛋白定量。尿NGAL的測定采用散射比濁法，試劑盒來自杭州大朗生物科技有限公司生產，操作嚴格按照試劑盒的說明書步驟進行。

3.2 血液指標：治療前、后采用全自動生化分析儀(美國阿斯諾康醫藥有限公司)分別對兩組患者的血液進行檢測，包括血肌酐、血尿素、內生肌酐清除率、血漿白蛋白、血清甘油三酯、血清膽固醇、補體C3以及補體C4。

3.3 SLE疾病活動指數(Systemiclupus Erythematosus Disease Activity Index,SLEDAI)評分[7]：參照Gladman等制定診斷標準對治療后患者的疾病活動情況進行評價，分為以下幾個等級：基本無活動，0～4分；輕度活動，5～9分；中度活動,10～14分；重度活動，≥15分。

3.4 臨床療效：干預治療12周后，分別對兩組患者的臨床療效進行以下幾個等級的評價：①完全緩解：尿蛋白檢測陰性次數≥3次，24h尿蛋白定量≤0.2g，血漿白蛋白水平正常，且臨床癥狀完全消失。②顯著緩解：24h尿蛋白定量<1g，次數≥3次，各項血清指標基本正常，血白蛋白水平顯著降低，臨床癥狀大部分消失。③部分緩解：24h尿蛋白定量<3.5g，次數≥3次，血漿白蛋白未見改善，但臨床癥狀在一定程度得到改善。④無效：各項檢測指標均未出現好轉且出現加重。總有效率=[(完全緩解+顯著緩解+部分緩解)/(完全緩解+顯著緩解+部分緩解+無效)]×100%。

3.5 復發率：狼瘡性腎炎復發包括腎外復發以及腎臟復發。腎外復發：SLEDAI升高>4分，包括出現血管炎、神經系統、血液系統癥狀、狼瘡性肺炎、狼瘡性心肌炎、漿膜腔炎、皮疹以及關節痛等臨床癥狀；或者實驗室檢測指標異常等情況。腎臟復發：部分緩解者24h尿蛋白定量上升≥2.0mg，完全緩解患者24h蛋白尿定量≤1.0mg。

4 隨訪終點 隨訪終點為患者死亡，或患者出現復合腎臟終點，包括血肌酐超過基礎值的2倍、腎小球濾過率下降>50%或腎小球濾過率<15ml/(min·1.73m2)或進行腎臟替代治療時間>3個月。未達終點者末次隨訪時間至2018年3月1日。

結 果

1 兩組患者治療前后各項實驗室檢測指標水平比較 治療前兩組各項實驗室檢測指標比較均未見統計學差異(t=1.022、0.922、-0.011、-0.309、-0.155、-0.528、-0.050、0.090、0.071、-0.573、0.244，均P>0.05)；治療12周后兩組患者的各項檢測指標均較治療前顯著改善，差異有統計學意義(t=44.790、24.482、2.846、19.070、20.366、40.018、3.471、17.011、14.680、3.285、-2.257、-7.610、2.002、-6.421、-7.068、30.645、28.010、-4.357、-13.305、2.338、3.436、-10.718、-11.429，均P<0.05)；且觀察組治療后的各項檢測指標改善情況均顯著優于對照組患者，差異存在統計學意義(t=15.018、9.337、2.019、5.073、16.571、4.564、-2.556、-6.283、2.130、2.050、2.129、-5.057、-3.249，均P<0.05)，見表2、3。

2 兩組患者治療后臨床療效比較 治療12周后，觀察組臨床治療總有效率顯著高于對照組臨床總有效率，差異有統計學意義(χ2=6.061，P=0.012)。見表4。

3 兩組患者治療前后的SLEDAI評分比較 治療前兩組患者的SLEDAI評分比較均無統計學意義(t=-0.893，P=0.374)，治療12周后，觀察組SLEDAI評分顯著低于對照組(t=8.990，P<0.01)。見表5。

4 兩組患者的不良反應發生情況 治療期間對照組出現白細胞降低、皮疹、月經紊亂以及肝臟損傷的例數分別為2、3、2、4例，不良反應發生率為22.0%(11/50)；觀察組治療期間僅僅出現1例月經紊亂患者以及1例皮疹患者，不良反應發生率為4.0%(2/50)，兩組比較差異有統計學意義(χ2=7.162，P=0.007)。

表2 兩組患者治療前后的各項尿液指標比較

表3 兩組患者治療前后的各項血液指標比較

表4 治療后兩組患者的臨床療效[例(%)]

表5 兩組患者治療前后的SLEDAI評分比較分)

5 兩組患者的隨訪情況 隨訪期間，兩組患者均未出現隨訪終點。隨訪期間，對照組復發率為20.00%(10/50)，觀察組復發率6.00%(3/50)(χ2=4.332，P=0.037)；隨訪期間對照組中共有12、15、8例患者出現感染、白細胞減少以及骨髓抑制不良反應，而觀察組患者中共有8、6、6例患者分別出現感染、皮疹以及白細胞降低，不良反應發生率為40.00%(20/50)，顯著低于對照組不良反應發生率70.00%(35/50)，差異有統計學意義(χ2=9.091,P=0.003)。隨訪12月后，對照組緩解率為5.6%，觀察組緩解率14.8%，兩組比較差異有統計學意義。

討 論

系統性紅斑狼瘡是臨床上常見的自身免疫性疾病，發病機制復雜，至今還沒有明確的理論能夠解釋其發病機制。但是大多臨床工作者認為，系統性紅斑狼瘡的發生發展與免疫異常以及環境因素有關[8]。系統性紅斑狼瘡的作用會誘導患者體內的免疫反應發生異常，使其體內的B淋巴細胞高度活化并增加增殖，促進增加自身的免疫抗體和復合物的產生，進而導致多系統多器官出現炎癥反應[9]。腎臟是系統性紅斑狼瘡最常見的受累器官，常繼發狼瘡性腎炎。若不能對狼瘡性腎炎進行及時的控制治療，狼瘡性腎炎會迅速的進一步發展甚至導致患者發生腎衰竭而死亡[10-11]。

臨床上對于狼瘡性腎炎的治療傳統以激素輔以免疫抑制劑藥物為主，其中，環磷酰胺輔以強的松治療就是臨床上常見的治療方案，環磷酰胺能夠針對性地對特異性抗體產生有效的抑制作用，從而對體內的非特異性炎癥產生有效的緩解作用[12-13]。強的松是臨床主要用于治療系統性紅斑狼瘡且能取得確切療效的激素類藥物，但是許多臨床工作者均指出，雖然環磷酰胺輔以強的松治療狼瘡性腎炎具有一定的臨床效果，但是長期使用也會導致患者出現多種不良反應，例如骨髓抑制、消化道出血以及股骨頭壞死等等不良反應。不僅會影響患者的治療效果甚至給患者帶來更多的身心痛苦[14]。

近年來，發現具有抗腫瘤作用的去甲斑蝥素在系統性紅斑狼瘡的治療以及緩解腎病發展的治療中具有顯著的臨床療效，從而受到了許多臨床工作者的廣泛關注[15]。去甲斑蝥素是一種斑蝥素衍生物，其主要成分為斑蝥素，與傳統的斑蝥素比較，其具有細胞毒作用低的特點，不會對患者的心腎系統造成實質性的損害，且在腎病治療的領域具有非常大的潛力，其能夠對白蛋白介導的腎小管上皮細胞纖維粘連蛋白的表達進行抑制，從而緩解腎病間質纖維化的程度[16-17]。狼瘡性腎炎的終末期腎病的主要病理表現為腎小管間質纖維化，并且纖維化的程度越重腎病的發展越快且預后越差[18]。相關動物實驗研究發現，去甲斑蝥素具有較強的細胞毒作用、升白細胞以及抗組織纖維化的特點，能夠降低腎病大鼠的尿蛋白排泄量以及減少大鼠體內腎小球內免疫復合物的沉積，從而起到改善腎小管間質損傷的作用，并且動物實驗中未發現去甲斑蝥素在治療大鼠期間出現骨髓抑制以及肝腎毒性等不良反應的現象[19-20]。去甲斑蝥素的抗腎小管間質纖維化的作用機制為對體內的NF-κB(P65)亞基的表達予以抑制，NF-KB活化可誘導多種趨化因子以及細胞因子的產生從而導致大量的單核巨噬細胞浸潤，進而導致組織發生炎癥纖維化[21]。此外，近年來許多研究指出，去甲斑蝥素在治療風濕性免疫系統疾病中也具有顯著的臨床效果，其具有較強的免疫調節以及抗炎作用，在系統性紅斑狼瘡、皮肌炎以及多發性肌炎的治療中均有較好的臨床效果[22]。

本次研究中，發現在治療3個月后，采用去甲斑蝥素聯合標準免疫治療的觀察組患者的各項實驗室檢測指標水平改善情況，以及各種不良反應的發生情況均顯著優于僅僅采用標準免疫抑制劑治療的對照組患者，且觀察組患者治療3個月后的總臨床治療有效率顯著高于對照組患者。并且在治療后對兩組患者進行為期12個月的隨訪中，對照組患者的不良反應發生率以及疾病復發率均明顯高于觀察組患者，差異均存在統計學意義。

綜上所述，采用去甲斑蝥素聯合標準免疫抑制劑治療增殖性狼瘡性腎炎，具有更顯著的臨床療效以及良好的遠期預后。但是由于條件有限，本次研究中的樣本量較小及隨訪時間較短，因此，對于去甲斑蝥素治療增殖性狼瘡性腎炎的遠期預后及影響因素還需要增大樣本量以及延長隨訪時間進行進一步的探討。