骨吸收抑制劑在骨質疏松治療中的合理用藥分析

林雅靜 盧玉燕 王 燕

廣東醫科大學附屬醫院藥學部，廣東湛江 524001

骨質疏松（osteporosis，OP）是指全身骨量減少，骨組織超微結構退變為特征，骨強度降低，致使骨的脆性與骨折危險性增加的一種全身性骨骼疾病[1]。而OP 治療藥物按作用機制不同可分為骨吸收抑制劑、骨形成促進劑和骨礦化劑三類[2]。其中骨吸收抑制劑主要通過抑制破骨細胞的骨吸收作用，從而防止骨質疏松的發生。臨床上治療OP主要藥物有雙磷酸鹽、性激素替代藥物、選擇性雌激素受體調節劑和降鈣素等四類骨吸收抑制劑[3]。臨床使用過程中，各類骨吸收抑制劑都存在一定的不良反應[4]。如雙膦酸鹽雖然是目前治療骨質疏松癥的一線用藥，但是在治療原發性骨質疏松癥方面，它需要長期用藥[5]。因此，常會出現一些罕見的不良反應，如非典型性骨折、下頜骨壞死等[6]。本文旨在對某院近一年骨吸收抑制劑在骨質疏松治療過程中的使用情況進行回顧性分析，以加強其在今后臨床上的合理使用提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為回顧性研究，本研究使用HIS 系統以隨機整群抽取某院2018 年3 月～2019 年3 月期間100 例使用骨吸收抑制劑治療的骨質疏松患者的臨床資料進行分析，其中女72 例，男28 例，年齡40 ～90 歲，其中50 歲以上患者占83.36%，平均年齡59.5 歲。體質量指數值為（22.42±2.13）kg/m2，8 例骨質疏松患者存在超重（＞25kg/m2）。患者經診斷均符合2017 年中華醫學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會制定的原發性骨質疏松癥診治指南的診斷標準，即髖部或腰椎骨密度T 值＜-2.5，伴或不伴有骨折史[7]。排除慢性肝腎疾病、慢性胃腸疾病、骨關節病、血液系統腫瘤、其他嚴重疾病干擾骨代謝者；排除引起繼發性骨質疏松癥的各種內分泌疾病者（ 如柯興氏病、甲狀腺和甲狀旁腺功能改變、糖尿病、生長激素缺乏、Cushing 綜合征、Paget's病等）。經過篩選，最終符合并納入骨質疏松患者100 例。

1.2 方法

以某醫院2018 年3 月～2019 年3 月期間的骨質疏松患者為研究對象，使用HIS 系統，選擇多種骨質疏松治療藥物，如阿侖膦酸鈉、雷洛昔芬、降鈣素、己烯雌酚等的電子處方并進行整體隨機抽樣，對病歷進行回顧性調查。分別記錄骨質疏松患者的性別、年齡、藥物名稱和使用狀況等信息，并統計與分析相關數據。用藥合理性評價標準：藥品說明書和中國人群骨質疏松癥防治手冊2013 版[8]，評價骨吸收抑制劑的適應癥、給藥劑量、療程和聯合用藥等內容的合理性分析。

1.3 統計學方法

采用統計學軟件SPSS 18.0 對數據進行統計分析，計數資料采用率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 骨吸收抑制劑臨床使用情況

100 例骨質疏松患者中骨吸收抑制劑使用量排在前4 位的分別是阿侖膦酸鈉、雷洛昔芬、降鈣素、己烯雌酚。其中阿侖膦酸鈉使用比例最大，其次為雷洛昔芬，見表1。

表1 骨質疏松使用前4的骨吸收抑制劑情況

2.2 用藥合理性分析

對100 例骨質疏松患者用藥合理性分析，發現不合理用藥病歷24 份，不合理使用率為24%，主要不合理用藥為超療程用藥，見表2。

表2 骨吸收抑制劑不合理用藥情況

2.2.1 無適應癥用藥 部分病例存在骨吸收抑制劑超說明書用藥或無適應證用藥情況，其中阿侖膦酸鈉片和己烯雌酚片均存在無適應證用藥1 例。1例使用阿侖膦酸鈉片和1 例使用己烯雌酚片的骨質疏松病例中，因婦女暫未絕經，與藥品適應證不符（用于治療絕經后婦女的骨質疏松癥），屬于無適應證用藥。

2.2.2 超劑量用藥 阿侖膦酸鈉片說明書規定日劑量為10mg，但有1 病例日處方量為20mg；依降鈣素注射液說明書規定肌內注射1 次10 單位，每周2 次，但有1 病例處方量為肌內注射1 次10 單位，每周3 次，均為超劑量使用。

2.2.3 超療程用藥 阿侖膦酸鈉片說明書規定長期用藥可能影響骨代謝，有6 例存在超療程用藥現情況。依降鈣素注射液說明書規定本品不宜長期應用，有7 例存在超療程用藥情況。使用己烯雌酚超過說明書規定療程21d 后停藥一周，有6 例存在超療程用藥情況。

2.2.4 配伍禁忌 1 例服用阿侖膦酸鈉片治療的骨質疏松患者，在需氧革蘭陰性桿菌感染導致的尿路感染治療中，同時使用氨基糖苷類抗生素奈替米星治療，導致患者出現低鈣血癥。阿侖膦酸鈉片說明書規定阿侖膦酸鈉片不可與氨基糖苷類抗生素同時使用，容易導致患者出現低鈣血癥。

3 討論

骨質疏松癥是一種以骨量減少、骨微結構破壞，導致骨脆性增加、易骨折為臨床特征的全身性骨病，是老年人常見的慢性疾病之一。隨著我國人口日趨“老齡化”，老年性骨質疏松癥的發病率亦不斷增加。骨質疏松主要可分為原發性骨質疏松和繼發性骨質疏松兩種類型[9]。原發性骨質疏松又分為絕經后骨質疏松癥和老年性骨質疏松癥[10]。抗骨質疏松類藥物按作用機制分類主要分為骨吸收抑制劑、骨形成促進劑和骨礦化劑[11]。而骨質疏松患者大多數為高代謝型的骨質疏松癥，即絕經后骨質疏松癥[12]。臨床上多使用骨吸收抑制劑進行治療，如阿侖膦酸鈉、雷洛昔芬、降鈣素和己烯雌酚等[13-17]。阿侖膦酸鈉作為第三代雙膦酸鹽類藥物，是目前開發合成的少數批準用于臨床防治骨質疏松癥的有效藥物之一，具有減少骨量丟失、增加骨密度從而預防骨質疏松性骨折的作用，是目前臨床治療骨質疏松癥的一線用藥。它的作用機制為抑制破骨細胞活性，緩解骨轉換速度，從而促進骨的形成速度，有效提升骨量。目前應用的阿侖膦酸鈉有10mg 和70mg 兩種劑型。適用于絕經后婦女及男性骨質疏松癥患者。阿侖膦酸鈉治療骨質疏松癥、預防骨質疏松性骨折的療效及其安全性，經多年臨床應用已得到肯定。但在使用過程中需要注意，要在空腹狀態下服藥，還需要使用溫開送服，以保證藥效的發揮。雷洛昔芬能夠對雌激素起到激動效果，還是一種很好的骨吸收抑制劑，在服用過程中可以對基因表達起到一定調節作用，使基因表達更加完整。有研究表明患者在治療過程中使用此類藥物后，能夠有效降低骨折出現的可能性，但在使用過程中，需要考慮到患者的實際情況，還要注意是否會對患者的心血管、子宮、乳腺組織等造成不良影響。也有研究發現阿侖膦酸鈉與雷洛昔芬協同使用可以起到很好的防治骨質疏松效果，不僅抑制骨吸收，還能減少在用藥過程中出現副作用。降鈣素是一類激素，在人體內由甲狀腺濾泡旁細胞分泌。作為主要調節因子參與礦物質和骨代謝，通過抑制破骨細胞的活性、刺激成骨細胞的活性及成長，從而達到抑制骨脫鈣、預防鈣流失的目的。代表藥物為依降鈣素，其比常規降鈣素具有更穩定性，如在室溫內可以長期保存而不影響藥效，在人體血清內藥效更為穩定等。有研究表明其在用藥3d 后活性物質殘存活性率仍然達50%。它的作用機制為拮抗甲狀旁腺激素從而影響鈣離子與磷酸鹽的代謝，抑制破骨細胞的增生與活性，抑制小腸對鈣離子的吸收，降低患者白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α 等水平，從而降低骨吸收，抑制腎小管對磷酸根、鈣離子的重吸收，防止鈣離子經尿液流失；作用于中樞的痛覺受體，改善血流，抑制合成前列腺素，進而達到止痛的效果。臨床應用上其聯合磷酸鹽類抗骨質疏松藥物治療骨質疏松效果更佳。己烯雌酚為人工合成的非甾體雌激素物質，能產生與天然雌二醇相同的所有藥理與治療作用，其主要作用能促進女性器官的發育和維持第二性征，也可用于絕經期引起的骨高轉換型骨質疏松。己烯雌酚在骨重建中起著非常重要的作用，成骨細胞和破骨細胞內都有雌激素受體，己烯雌酚通過雌激素受體發揮直接作用，一方面，它促進成骨細胞增殖和膠原合成以及與骨礦化相關的蛋白的合成；另一方面，也抑制破骨細胞的骨吸收，從而維持骨形成與骨吸收之間的平衡，雌激素是當前防治絕經后骨質疏松的首選藥物，此療法稱為激素替代療法。己烯雌酚臨床用于絕經期綜合征，閉經或月經過少，功能性子宮出血，骨質疏松癥及前列腺癌等。但其不良反應也值得臨床醫師的注意，如加重乳腺癌等。

本研究主要以藥品說明書為依據，分析骨質疏松患者使用骨吸收抑制劑的合理性。本研究分析發現，服用骨吸收抑制劑患者有8 例存在超重，但未有證據表明其與服用骨吸收抑制劑有關。100例骨質疏松患者中骨吸收抑制劑使用量以阿侖膦酸鈉使用比例最大，阿侖膦酸鈉屬于第三代的雙磷酸鹽類骨吸收抑制劑，它主要是膦酸基團側鏈含氮基，主要通過抑制促進破骨細胞的形成、分化成熟及凋亡過程的焦磷酸法尼酯合酶形成起抗骨質疏松作用。此外，分析發現有24 份病例存在不合理用藥的情況，包括無適應癥用藥、超量用藥、療程過長、配伍禁忌等不合理用藥情況，其中超療程用藥是主要的不合理用藥。故臨床藥師在審核藥物處方時，應嚴格按照“四查十對”，仔細核對臨床診斷和用藥合理性，協助以及監督臨床醫師，規范嚴查處方，盡量杜絕不合理用藥的情況出現。需要注意的是由于一般藥物都有一個安全使用范圍，劑量不足會降低藥效，隨著劑量的增加，藥物藥效也相應增加。但當劑量超過一定的限度，可能引起機體損傷，稱為藥物不良反應。此外，藥物療程如果過長，將增加對機體的刺激性，使機體更容易發生藥物中毒和不良反應。臨床應用時如需聯合其他藥物，應謹慎考慮使用藥物之間的相互作用和藥物服用時間間隔是否合適等一系列用藥問題，避免不適宜的聯合用藥，杜絕配伍禁忌的發生。因此，臨床醫師和藥師在使用藥物前應仔細閱讀、熟悉藥品說明書，嚴格按照說明書用法用量、適應癥和配伍禁忌用藥，確保藥物的安全使用，防止因超藥品說明書用藥所帶給患者的用藥風險。

綜上所述，在骨質疏松治療過程中，臨床藥師要加強對骨吸收抑制劑的用藥監督管理，對不合理用藥情況進行必要干預，有效保障臨床合理用藥的安全性和有效性，減少不良反應的發生，提高骨吸收抑制劑臨床合理用藥的水平。