歸脾湯輔助治療缺鐵性貧血隨機對照實驗的Meta分析

余瑩 熊文生,2

1.廣州中醫藥大學 廣州 510405 2.廣州中醫藥大學第一附屬醫院

缺鐵性貧血（iron deficiency anemia，IDA）是指體內的貯存鐵不能滿足正常紅細胞生成所需而引起的一種小細胞低色素性貧血，是貧血中最常見的類型。據世界衛生組織調查顯示，世界上約30%的人群患有不同程度的IDA，且女性患病率高于男性，尤其是孕婦和兒童，患病率分別為40%和50%[1]。IDA的病程緩慢，臨床上主要以補鐵治療為主，但單純鐵劑治療的胃腸道反應大，療效有限；而輸血治療引起的鐵過載現象非常普遍[2]。因此，尋求一種安全有效的療法，成為臨床醫患的共同訴求。隨著中醫在世界范圍內的快速發展，越來越多的IDA患者將目光轉向中醫療法。中醫認為，胃受納腐熟水谷，脾運化水谷，由脾胃產生的水谷之精化生營氣和津液，營氣和津液進入脈中，變化而成血液，故脾胃為氣血生化之源。若脾氣虛弱，其運化功能減弱，致使水谷精微的生成減少，使血的生成不足，常致貧血[3]。脾胃虛弱是IDA的主要病機，因此運用健脾生血法治療IDA多能獲得良效。歸脾湯作為治療貧血的中醫經典方劑，源于宋代嚴用和[4]的《嚴氏濟生方》，后經明代薛己補入當歸、遠志二味藥。方中黃芪、龍眼肉為君藥，當歸、白術、人參為臣藥，佐以茯神、遠志、木香、酸棗仁，炙甘草為使藥，諸藥共奏益氣健脾、補血養心之功效。在過去幾十年里，雖然有許多文獻已報道了歸脾湯聯合常規西藥治療IDA的研究，但這些研究的治療方案和方法學質量評價的可比性有待商榷，很大程度上限制了臨床應用。并且，通過查閱大量的文獻發現，到目前為止，歸脾湯輔助治療IDA的有效性仍然缺乏充分證據。因此，本文旨在通過Meta分析，系統評價歸脾湯聯合西藥治療IDA的有效性與安全性，以期為IDA的臨床治療提供依據。

1 資料和方法

1.1 研究資料

1.1.1 納入標準 （1）IDA診斷參照第3版《血液病診斷及療效標準》[5]；（2）隨機對照實驗；（3）治療療程至少2周；（4）研究結果中至少包含一項結局指標。排除診斷不明確、基線不統一、其它類型貧血、重復發表的研究。

1.1.2 干預措施 對照組為針對IDA病因的單純西藥治療（包括鐵劑等）；實驗組為在對照組基礎上聯用歸脾湯，可辨證加減用藥。

1.1.3 結局指標 （1）血紅蛋白（hemoglobin，Hb）含量；（2）紅細胞（red blood cells，RBC）計數；（3）血清鐵（serum iron，SI）含量；（4）血清鐵蛋白（serum ferritin，SF）含量；（5）臨床療效。

1.2 文獻收集

1.2.1 檢索策略 計算機檢索 Pubmed、Cochrane Library、EMbase、萬方數據庫、維普數據庫、中國學術期刊全文數據庫（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（China Biology Medicine，CBM），檢索時限均從數據庫建庫至2018年11月。中文檢索詞為：“歸脾”“歸脾湯”“歸脾湯方”“貧血”“缺鐵性貧血”等；英文檢索詞為：“Guipi Decoction”“Gui-Pi decoction”“Guipi Tang”“iron deficiency anemia”等，語言不限。并根據不同數據庫單獨或聯合使用以上檢索詞，輔以手工檢索作補充。

1.2.2 文獻提取 所有文獻均由兩位評價員獨立篩選并完成數據提取。數據提取內容包括第一作者姓名、發表年份、樣本量、基線特征（年齡、性別、病程等）、療程、干預措施、結局指標、隨訪和不良反應。如遇到意見不統一的情況則交由第三位評價員最終裁定。

1.3 質量評價 所納入的研究均由兩位評價員獨立采用Cochrane協作網的偏倚風險評估工具，輔以Jadad質量評價量表進行方法學質量評價，其內容包括隨機序列的產生、盲法的使用、失訪或退出的判斷，可以以此來判斷納入的文獻是否存在選擇性偏倚、實施偏倚、檢測偏倚、失訪偏倚、報道偏倚及其他偏倚。根據Jadad評分標準，Jadad評分≤3分視為低質量文獻，＞3分則視為高質量文獻。

1.4 統計學分析 本研究采用RevMan5.3軟件進行Meta分析。以比值比（odds ratio，OR）和95%可信區間（95%CI）來分析計數資料（臨床療效）；以標準化均數差（SMD）或均差（MD）及95%CI來分析計量資料（Hb含量、RBC計數、SI含量、SF含量）。以χ2檢驗和異質性指數I2分析納入研究的統計學異質性。同質性研究（P＞0.05，I2＜50%）采用固定效應模型；異質性研究（P≤0.05，I2≥50%）采用隨機效應模型。為了調查潛在的異質性來源，評估結果的穩定性，本研究通過逐一排除文獻來進行敏感性分析；并采用漏斗圖定性分析以檢測是否存在發表性偏倚，若漏斗圖不對稱，則存在發表性偏倚；若漏斗圖對稱，則無明顯發表性偏倚。

2 結果

2.1 文獻納入結果 共檢索到文獻463篇，經逐步刪減，最終符合納入標準的文獻共15篇[6-20]，總病例數1 241例，包括實驗組629例，對照組612例。文獻篩選細節流程如圖1，所納入的研究基本信息見表1。

圖1 文獻刪選流程簡圖

表1 納入研究的基本信息

2.2 納入文獻的方法學質量評價 所納入的研究均由兩名研究者獨立進行Jadad質量評價量表評分，納入的所有研究Jadad評分結果顯示，只有戚翔民[20]的研究文獻質量評分＞3分，質量較高；其余文獻Jadad評分均≤3分，屬于低質量文獻。見表2。

2.3 風險偏倚評估 納入的15篇文獻實驗組和對照組基線均可比，但僅有3篇采用了隨機數字表法[13,19-20]，3篇按照入院就診先后順序隨機分組[6-7,11]，余下9篇僅提及隨機，但未描述具體隨機方法[8-10,12,14-18]。15篇文獻中只有1篇提及雙盲設計[20]；2篇報告了隨訪[16,20]，隨訪時間從3個月到4個月；2篇報道了不良反應[16,20]。風險偏倚見圖2。

圖2 風險偏倚匯總圖

2.4 Meta分析結果

2.4.1 實驗組與對照組臨床療效比較 本Meta分析中共12項研究比較了實驗組與對照組的臨床療效[7-12,14,16-20]，其中實驗組518例、對照組532例，異質性檢驗結果提示，具有同質性（χ2=6.12，P=0.73，I2=0%），固定效應模型的Meta分析結果提示，歸脾湯聯合西藥治療IDA的臨床療效明顯優于單純西藥（MD=0.14，95%CI：0.08～0.24，P＜0.00001）。見圖 3。由于同質性良好（I2=0%），故未采用敏感性分析。為了判斷有無發表偏倚，對納入的12篇文獻繪制漏斗圖進行分析，結果呈較為對稱的倒置漏斗形，可認為納入文獻不存在發表性偏倚。見圖4。

2.4.2 實驗組與對照組Hb含量比較 共有10項研究比較了實驗組與對照組治療前后血液中Hb含量的變化[6-7,10-11,13,15-17,19-20]，采用MD為效應指標對納入的統計效應量進行Meta分析，異質性檢驗結果提示各研究之間無明顯異質性（χ2=8.16，P=0.52，I2=0%）。固定效應模型Meta分析結果表明，歸脾湯聯合西藥在提升Hb含量方面明顯優于單純西藥（MD=7.41，95%CI：6.27～8.56，P＜0.00001）。見圖 5。由于同質性良好（I2=0%），故未采用敏感性分析。為了判斷有無發表偏倚，對納入的10篇文獻繪制漏斗圖進行分析，結果呈較為對稱的倒置漏斗形。見圖6。運用Stata 12.0軟件進行Egger檢驗進一步驗證，結果提示無明顯發表性偏倚（95%CI：-0.79～1.86，P=0.376）。

表2 納入研究的方法學質量評價表

圖3 兩組臨床療效的Meta分析

2.4.3 實驗組與對照組RBC計數比較 納入研究中有8項研究比較了治療前后RBC計數的均數及標準差[6-7,10-11,15-17,20]，對納入的統計效應量進行Meta分析，采用MD為效應指標，異質性檢驗結果提示各研究之間存在異質性（P＜0.00001，I2=96%），逐一剔除每篇文獻進行敏感性分析，結果的異質性仍較大（I2波動在85%～97%），故采用隨機效應模型。Meta分析結果提示，歸脾湯聯合西藥在提升RBC計數方面明顯優于單純西藥（MD=0.34，95%CI：0.04～0.65，P=0.03）。見圖 7。

圖4 效應指標臨床療效的發表性偏倚圖

圖5 兩組Hb含量的Meta分析

圖6 效應指標Hb含量的發表性偏倚圖

圖7 兩組RBC計數的Meta分析

2.4.4 實驗組與對照組SI含量比較 共有3項研究報告了治療前后SI含量的變化情況[16,18-19]，對納入的統計效應量進行Meta分析，采用SMD為效應指標，異質性檢驗結果提示各研究之間存在異質性（P=0.01，I2=77%），再次復核原始數據及進行敏感性分析，仍未能明確異質性來源，故采用隨機效應模型對該結局指標進行分析。結果表明，歸脾湯聯合西藥在提升SI含量方面明顯優于單純西藥（SMD=0.56，95%CI：0.07～1.04，P=0.03）。見圖 8。

圖8 兩組SI含量的Meta分析

2.4.5 實驗組與對照組SF含量的比較 共有4項研究比較了治療前后SF含量的變化情況[6-7,18,20]，對納入的統計效應量進行Meta分析，采用SMD為效應指標，異質性檢驗結果及敏感性分析后，提示各研究之間異質性較大（P＜0.00001，I2=98%）。隨機效應模型Meta分析結果表明，歸脾湯聯合西藥在提升SF含量方面明顯優于單純西藥（SMD=2.22，95%CI：0.26～4.18，P=0.03）。見圖 9。

圖9 兩組SF含量的Meta分析

2.5 不良反應 納入的15項研究中，共有3項在治療期間報告了不良反應情況[6,16,20]。其中梅婷等[16]報道實驗組有2例出現腹部不適，對照組有1例出現惡心嘔吐，2例腹痛、1例食欲減退；何春玲[6]描述均無明顯不良反應；戚翔民[20]報道了實驗組出現1例胃腸道反應，對照組中出現11例。

3 討論

IDA是常見的慢性營養缺乏性疾病，臨床上主要應用鐵劑治療，但由于鐵劑不良反應明顯，很多患者在治療過程中出現了不同程度的惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等不良反應，進而嚴重影響了治療效果。中醫認為脾虛是本病的關鍵，此與李東垣[21]《脾胃論》中“脾胃不足，皆為血病”的觀點不謀而和。脾乃后天之本，氣血生化之源，脾得健運則氣血生化有源，四肢百骸得以滋養，故益氣健脾是本病的主要治則。歸脾湯作為治療貧血的中醫經典方劑，具有健脾益氣補血之效，可謂標本兼治[22]。此外，國內外皆有藥理研究證實，歸脾湯中多種藥物成分均可參與骨髓造血，有利于改善貧血[23-28]。

本次Meta分析共納入15項研究，總病例數1 241例，包括實驗組629例，對照組612例，比較了歸脾湯聯合西藥與單純西藥治療IDA的臨床療效和安全性。分析結果顯示，歸脾湯聯合西藥治療IDA在臨床療效、改善患者貧血癥狀等方面要優于單純西藥。提高Hb含量方面，各項研究顯示出較好的同質性，其 MD=7.41，95%CI為 6.27～8.56，Egger檢驗結果提示無明顯發表性偏倚；但RBC、SI、SF等指標方面的異質性較大。安全性方面，納入的研究中僅有3篇報道了不良反應，由于報道不良反應的文獻數量少，尚不足以充分說明歸脾湯聯合西藥能夠降低不良反應的發生率。

15項研究的Jadad評分結果顯示，只有戚翔民[20]的研究文獻質量評分＞3分，質量較高；其余文獻Jadad評分均≤3分，屬于低質量文獻，可認為所納入研究的方法學質量評價的總體質量偏低。納入的研究可能存在潛在風險偏倚，具體分析如下：首先，僅有1篇文獻采用盲法，而其余未采用盲法者，易產生實施偏倚和測量偏倚；其次，僅有戚翔民[20]研究中采用了密封不透光的信封，大多數文獻未采用分配隱藏，不可避免地導致選擇性偏倚的產生。因此，雖然歸脾湯聯合西藥治療IDA在臨床療效、改善患者貧血指標等方面具有良好的療效，但由于納入的大多數文獻使用風險偏倚評估工具評價為高風險、Jadad評分提示為低質量文獻，本系統評價的統計學差異結果有可能缺乏真實性。

另外，本系統評價存在以下局限性：（1）所有納入的隨機對照實驗均為單中心、小樣本研究；（2）納入研究對象均為中國人群，未涉及外國人群，由于國內外人群飲食結構和生活方式的差異，很難將歸脾湯輔助治療IDA的療效推廣至全世界；（3）雖然實驗組干預措施都是以歸脾湯為基礎方，但允許辨證加減，一定程度上影響了基線的統一性，藥物加減也可能是造成結局指標異質性較大的原因之一；而且中藥材的來源、藥材本身的差異性，以及炮制過程均可能影響藥物的最終療效，導致異質性產生；（4）由于納入文獻數量較少，總樣本量較少，導致本研究的可信度欠缺，故可能存在潛在的發表性偏倚；（5）IDA作為一種常見的慢性疾病，治療時應充分考慮療程和隨訪時間，但納入研究的療程均在2周至3個月之間，時間太短難以評估歸脾湯輔助治療IDA的遠期療效，且所有納入研究中僅有2篇文獻報道了隨訪，隨訪時間為3～4個月，后續研究宜延長療程及長期隨訪；（6）僅有3篇研究報道了不良反應，由于報道不良反應的文獻數量太少，故可能使結果不可靠或不能夠真實的反映總體安全性的趨勢。

本研究結果表明，歸脾湯輔助治療IDA的臨床療效尚好，然而，由于現階段臨床隨機對照研究的方法學質量及樣本量的局限性，尚不能明確說明歸脾湯輔助治療IDA的療效確切，其結果的真實性也應謹慎對待。因此，仍需要更多大樣本、多中心、高質量的隨機對照試驗進一步驗證，為臨床診療決策提供依據。