四君子湯加減治療胃癌化療所致骨髓抑制臨床觀察

姚 望 姚慶華

胃癌（gastric cancer，GC）是最常見的消化道腫瘤之一，具有高發(fā)病率及致死率的特點[1]。化療作為治療胃癌的主要手段之一，在一定程度上能控制腫瘤局部進展，但其產(chǎn)生的毒副作用也嚴重影響了患者生活質(zhì)量，甚至導致化療療程的中止。骨髓抑制是常見的副反應之一，患者體內(nèi)紅細胞、白細胞和血小板降低，出現(xiàn)嚴重的感染和出血。脾胃虛弱證型是胃癌患者最常見的證型之一[2]，且脾虛證候在化療后較為明顯。四君子湯是健脾益氣的代表方劑，本研究探討四君子湯加減治療胃癌患者化療所致骨髓抑制的作用，報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 抽取2018 年12 月—2019 年3 月在浙江省腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結合科化療的80 例胃癌患者，均符合脾胃虛弱證型，其中男58 例，年齡35～66 歲，女22 例，年齡32～58 歲；腺癌56 例（70.00%）、腺鱗癌16 例（20.00%）和鱗癌8 例（10.00%）；TNM 分期：II 期11 例（13.75%）、III 期49例（61.25%）、IV 期20 例（25.00%）；采用隨機數(shù)字表法分為對照組和治療組，每組40 例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過，所有患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 診斷標準（1）胃癌診斷標準：參照中華人民共和國衛(wèi)生部頒布的《中華人民共和國衛(wèi)生行業(yè)標準》（WS316-2010）中“胃癌診斷標準”[3]：纖維胃鏡檢查等方法確立胃癌臨床診斷，確診依據(jù)是組織病理學檢查結果[4]；（2）胃癌分期標準[5]：按照2016 年國際抗癌聯(lián)盟/美國癌癥聯(lián)合委員會（UICC/AJCC）TNM 分期標準；（3）骨髓抑制診斷標準[6]：骨髓抑制程度參考世界衛(wèi)生組織抗癌藥物急性及亞急性毒性反應分度標準；（4）“脾胃虛弱”證候診斷標準[7]：參照中華人民共和國衛(wèi)生部藥政局頒布的《中藥新藥臨床研究指導原則》，具體表現(xiàn)為食少便溏，體倦乏力，少氣懶言，脘腹脹滿，食后尤甚，面色無華，舌質(zhì)淡，苔薄白，脈緩弱。

1.3 納入、排除及脫落標準 納入標準：（1）年齡18～70 歲；（2）經(jīng)病理學確診為胃惡性腫瘤；（3）接受術后輔助化療或姑息性化療，在化療過程中出現(xiàn)骨髓抑制情況；（4）Karnofsky 評分[8]≥70 分；（5）符合“脾胃虛弱”的中醫(yī)辨證。排除標準：（1）有明顯心、肝、腎等嚴重疾病及機能嚴重障礙不能耐受化療患者，且缺少病理診斷依據(jù)者；（2）不符合入組標準者、資料不全影響療效判斷者；（3）妊娠或哺乳期患者；（4）依從性差者。脫落標準：（1）試驗過程中途退出者；（2）治療過程中發(fā)生嚴重不良事件或并發(fā)癥，且不宜繼續(xù)接受試驗方案者。

2 方 法

2.1 治療方法 兩組患者均采取化療措施控制病情。當患者白細胞低于4×109/L，中性粒細胞低于1.9×109/L 時，對照組采用重組人粒細胞集落刺激因子（G-CSF）注射液（齊魯制藥有限公司，批號201810027KBA，規(guī)格：100mg/0.6mL/支）治療，皮下注射，1 次100mg，1 天1 次，連用5 天。治療組在對照組基礎上運用四君子湯加減治療：黨參、炒白術各15g，茯苓12g，炙甘草6g。隨證加減：寒濕者加白豆蔻6g，姜半夏9g，砂仁6g；濕熱者將黨參改太子參15g，并加淡竹葉12g，炒黃芩9g，生薏苡仁30g；陽虛者加淫羊藿15g，干姜3g；陰虛者加枸杞子、女貞子各12g；血瘀者加赤芍、郁金各9g；氣虛明顯者加蜜炙黃芪30g。由浙江省腫瘤醫(yī)院煎藥室統(tǒng)一煎制成100mL 藥液并密封成袋，溫熱服用，1 次1 袋，1 天2次，連用21 天。

2.2 觀察指標（1）血液學指標：在治療前和治療6、14、21 天后檢測患者血常規(guī)，包括白細胞計數(shù)、中性粒細胞數(shù)、紅細胞計數(shù)、血紅蛋白和血小板等。（2）免疫指標：在治療前和治療21 天后檢測T 細胞亞群及免疫球蛋白，T 細胞亞群包括自然殺傷細胞（natural killer cell，NK）、CD3+細胞、CD4+細胞、CD8+細胞、CD4+/CD8+比值；免疫球蛋白包括IgM、IgG 和IgA。（3）脾虛量化表評定：詳細詢問患者癥狀及體征，運用辨證論治的方法對患者進行辨證分析，確定脾胃虛弱的患者，參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]進行癥狀分級，根據(jù)脾虛癥狀標準量化表對其進行脾虛量化積分，脾虛積分≤4 分為非脾虛，＞4 分為脾虛。在治療前和治療6、14、21 天后記錄脾虛積分情況。（4）不良反應：記錄所有患者治療過程中發(fā)生的不良反應。

2.3 療效標準[7]顯效：白細胞由2.0×109/L 上升至4.0×109/L 并維持≥2 周，或連續(xù)2 次白細胞計數(shù)及分類恢復正常范圍（＞4.0×109/L）。有效：白細胞計數(shù)上升≥3.0×109/L，且中性粒細胞數(shù)≥1.5×109/L 并維持≥2 周，或較治療前提高≥10%。無效：白細胞無明顯增高或反降低。

2.4 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 23.0 統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標準差（）描述，采用t 檢驗，計數(shù)資料以例（率）描述，采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

3 結果

3.1 兩組患者一般資料比較 對照組患者40 例，男30 例，女10 例；年齡（49.16±6.23）歲；Karnofsky 評分（81.51±8.61）分；TNM 分期：II 期7 例，III 期26 例，IV 期7 例；癌癥類型：腺癌25 例，腺鱗癌9 例，鱗癌6 例；骨髓抑制程度：I 度11 例，II 度19 例，III 度9例，IV 度1 例。治療組患者40 例，男28 例，女12 例；年齡（52.95±6.42）歲；Karnofsky 評分（82.14±7.64）分；TNM 分期：II 期4 例，III 期23 例，IV 期13 例；癌癥類型：腺癌31 例，腺鱗癌7 例，鱗癌2 例；骨髓抑制程度：I 度13 例，II 度14 例，III 度12 例，IV 度1例。兩組患者的年齡、性別、Karnofsky 評分、TNM 分期和癌癥類型等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

3.2 兩組患者治療前后脾虛積分比較 治療前，兩組患者脾虛積分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療6 天后，兩組患者脾虛積分具有不同程度地降低（P＜0.05）；在治療6、14、21 天后，與對照組比較，治療組脾虛積分明顯降低（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組骨髓抑制患者治療前后脾虛積分比較（分，）

表1 兩組骨髓抑制患者治療前后脾虛積分比較（分，）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與同組治療后6 天比較，△P＜0.05；與對照組同期比較，▲P＜0.05；對照組予以粒細胞集落刺激因子治療，治療組在對照組基礎上配合四君子湯加減

3.3 兩組患者治療前后血象變化比較 治療前，兩組患者血白細胞、中性粒細胞、紅細胞、血小板和血紅蛋白比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療6、14、21 天后，兩組患者血白細胞計數(shù)、中性粒細胞均有不同程度地增高，治療6 天后達到峰值（P＜0.05）。治療6、14、21 天后，對照組血紅細胞和血小板計數(shù)與治療前比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療組血小板計數(shù)有不同程度地增高（P＜0.05）。治療21 天后，治療組患者血白細胞、中性粒細胞、紅細胞、血小板計數(shù)均高于對照組（P＜0.05）。兩組患者血紅蛋白在治療前后差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組骨髓抑制患者治療前后血白細胞計數(shù)、中性粒細胞、紅細胞、血小板計數(shù)及血紅蛋白比較（）

表2 兩組骨髓抑制患者治療前后血白細胞計數(shù)、中性粒細胞、紅細胞、血小板計數(shù)及血紅蛋白比較（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與同組治療后6 天比較，△P＜0.05；與對照組同期比較，▲P＜0.05；對照組予以粒細胞集落刺激因子治療；治療組在對照組基礎上配合四君子湯加減

3.4 兩組患者治療前后血T 細胞亞群水平比較 治療前，兩組患者血T 細胞亞群比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，治療組CD3+、CD8+及CD4+/CD8+水平升高（P＜0.05），與對照組比較，治療組T 細胞亞群增高明顯（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組骨髓抑制患者治療前后血T 細胞亞群水平比較（%，）

表3 兩組骨髓抑制患者治療前后血T 細胞亞群水平比較（%，）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組同期比較，△P＜0.05；對照組予以粒細胞集落刺激因子治療，治療組在對照組基礎上配合四君子湯加減

3.5 兩組患者治療前后血免疫球蛋白水平比較 治療前，兩組血免疫球蛋白水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組血免疫球蛋白水平均有不同程度增高（P＜0.05），與對照組比較，治療組血免疫球蛋白水平增高明顯（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組骨髓抑制患者治療前后血免疫球蛋白水平比較（g/L，）

表4 兩組骨髓抑制患者治療前后血免疫球蛋白水平比較（g/L，）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組同期比較，△P＜0.05；對照組予以粒細胞集落刺激因子治療，治療組在對照組基礎上配合四君子湯加減

3.6 兩組患者療效比較 對照組患者顯效16 例、有效9 例、無效15 例，總有效率62.50%（25/40）；治療組患者顯效27 例、有效8 例、無效5 例，總有效率87.50%（35/40），兩組總有效率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

3.7 兩組患者不良反應比較 對照組發(fā)生肝功能異常5 例（12.50%），惡心嘔吐3 例（7.50%）；治療組肝功能異常1 例（2.50%），惡心嘔吐1 例（2.50%），與對照組比較，治療組發(fā)生不良反應例數(shù)較少，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

4 討論

化療在殺死大量腫瘤細胞的同時，會引起骨髓抑制，從而使外周血白細胞、血小板、血紅蛋白水平下降。正氣虧損為惡性腫瘤最重要的發(fā)病病因之一，加之化療攻伐之力較大，人體免疫力下降，正氣不足更為明顯[9-10]。本研究表明，骨髓抑制患者運用四君子湯加減干預后，其脾虛積分隨治療時間的延長不斷減小，且脾虛證候的改善較為明顯（P＜0.05）。從血象來看，對照組和治療組患者經(jīng)治療后白細胞計數(shù)及中性粒細胞計數(shù)均有上升，但治療組上升幅度更為明顯（P＜0.05），經(jīng)四君子湯加減治療后，治療組患者血小板及紅細胞較治療前上升（P＜0.05），而對照組無明顯改變（P＞0.05）。從免疫來看，治療組經(jīng)治療后患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、IgA、IgG 和IgM 上升明顯（P＜0.05）。且治療組不良反應發(fā)生率較對照組低（P＜0.05）。但從總有效率來看，兩組差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），可能與樣本量、患者總體狀態(tài)等因素有關。

G-CSF 能夠有效刺激骨髓造血，促進放化療后造血機能的恢復，減輕骨髓抑制和粒細胞減少[11]。四君子湯具有促進消化吸收、調(diào)節(jié)胃腸運動、抗胃腸黏膜損傷、增強腸道黏膜免疫和調(diào)節(jié)胃腸激素的作用[12]。四君子湯加減干預化療后出現(xiàn)骨髓抑制的患者，可改善患者脾虛狀態(tài)，減少脾虛引起的腹脹和惡心嘔吐等消化道反應，通過益氣健脾法培補患者脾胃之氣，助其運化之力，調(diào)整陰陽平衡狀態(tài)，提高免疫力。

綜上所述，四君子湯加減配合G-CSF 可使升白細胞及中性粒細胞的療效更為顯著，使血象穩(wěn)定在一定范圍內(nèi)，糾正患者體質(zhì)不平衡狀態(tài)，改善脾虛證候，減少骨髓抑制引起的不良反應。