阿德福韋酯聯合柔肝化纖顆粒治療慢性乙型肝炎肝硬化臨床效果

呂艷杭 吳姍姍 王振常

1.廣西中醫藥大學研究生學院，廣西南寧 530222；2.廣西國際壯醫醫院脾胃肝病科，廣西南寧 530201

乙型肝炎病毒（HBV）的持續感染始終是造成肝硬化的主要原因，我國有慢性HBV 感染者約7300 萬人，其中慢性乙型肝炎患者約有2000 萬人，并且每年大約有4%的乙型肝炎患者進展為肝硬化，且每年有近50 萬人死于HBV 相關疾病[1-2]。肝硬化失代償期死亡率極高，表現為乏力、消瘦、消化道出血、低白蛋白血癥、門靜脈高壓等癥狀[3-4]。因此尋找一種HBV 感染后逆轉肝纖維化、早期肝硬化或控制肝硬化進程的治療手段是目前亟待解決的關鍵問題。本研究將阿德福韋酯聯合柔肝化纖顆粒應用于慢性乙型肝炎肝硬化患者，取得了一定的臨床效果，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取廣西中醫藥大學第一附屬醫院（以下簡稱“我院”）肝病二區2017 年3 月～2019 年3 月診斷為慢性乙型肝炎肝硬化患者100 例，采用隨機數字表法將其分為對照組和治療組，每組50 例。對照組：男37 例，女13 例；年齡35～63 歲，平均（48.34±6.16）歲；治療組：男34 例，女16 例；年齡33～67 歲，平均（46.33±7.35）歲。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。本研究方案經我院醫學倫理委員會審核批準，所有患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標準

納入標準：①符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》[5]診斷標準；②符合乙型肝炎肝硬化的診斷標準[6]；③簽署知情同意書者。排除標準：①原發性或轉移性肝癌；②資料不全者；③合并自身免疫性肝病、酒精性肝病、代謝性肝病、藥物性肝損害等其他慢性肝?。虎芗韧泻塑账犷愃幬锸褂檬贰?/p>

1.3 治療方法

兩組患者均采用內科常規抗病毒治療，對照組采用單純阿德福韋酯膠囊（江蘇連云港正大天晴藥業集團股份有限公司，生產批號：170107101）治療，一次1 粒（10 mg），1 次/d；治療組使用阿德福韋酯聯合自擬柔肝化纖顆粒口服，柔肝化纖顆粒由生黃芪45 g、生牡蠣30 g、黃精20 g、枸杞子20 g、薏苡仁45 g、橘紅12 g、澤蘭30 g、鱉甲30 g、雞內金15 g、虎杖20 g、黑棗15 g 組成；由我院藥房制備，用法：溫開水沖服，每日一劑，療程為6 個月。

1.4 觀察指標

將納入研究的100 例患者于治療前、后進行檢驗，并記錄兩組以下觀察指標

1.4.1 兩組患者治療前、后中醫證候 包括肝區不適、納差、腹脹、肝脾腫大，治療6 個月記錄兩組患者臨床癥狀、體征，分別按照無、輕、中、重癥狀記錄為0、1、2、3 分。

1.4.2 兩組患者治療前、后肝功能 采用Olympus-Au640 型全自動生化儀（日本OLYMPUS 公司）進行檢測檢驗肝功能指標[天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、谷丙轉氨酶（ALT）、總膽紅素（TBIL）]。

1.4.3 兩組患者治療前、后血清肝纖維化 采用酶聯免疫吸附試驗（ELSIA）進行檢測肝纖維化指標[血清透明質酸（HA）、層粘連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原肽（PCⅢ）、4 型膠原（Ⅳ-C）]，試劑盒購買于上海拜力生物科技有限公司（生產批號：20170529）。

1.4.4 兩組患者治療前、后門靜脈內徑、脾臟厚度 使用B 超檢測門靜脈內徑、脾臟厚度。

1.4.5 兩組患者治療后HBV-DNA、乙型肝炎e 抗原（HBeAg）及乙型肝炎e 抗體（HBeAb）含量 使用全自動化學發光測定儀（AutoLumoA2000Plus，鄭州安圖生物工程股份有限公司）檢測HBV-DNA、乙型肝炎e 抗原（HBeAg）與乙型肝炎e 抗體（HBeAb）的含量。

1.5 療效判定標準

判定標準參照《慢性乙型肝炎防治指南（2015 年版）》[5-6]有關標準擬定，臨床癥狀明顯改善，體征消失或明顯減輕，肝功能、肝纖維化程度均恢復正常的為“顯效”；臨床癥狀好轉、體征好轉或不變，肝功能、肝纖維化程度異常指標較治療前下降＞50%為“有效”；達不到上述標準，臨床癥狀和體征無改善或加重，肝功能、肝纖維化程度異常指標較治療前改善＜50%或反而加重，病情惡化的為“無效”。

1.6 統計學方法

采用SPSS 21.0 對所得數據進行統計學分析，計量資料采用均數±標準差（）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后中醫證候積分比較

兩組患者治療后中醫證候積分均優于治療前，且治療組優于同期對照組（P ＜0.05）。見表1。

2.2 兩組患者治療前后肝功能指標比較

兩組患者治療后血清肝功能指標（AST、ALT、HBIL）的測定值均較治療前顯著下降，差異有統計學意義（P ＜0.05），且與對照組比較，治療組下降幅度更大（P ＜0.05）。見表2。

表1 兩組患者治療前后中醫證候積分比較（分，）

表1 兩組患者治療前后中醫證候積分比較（分，）

注：與對照組同期比較，*P ＜0.05

表2 兩組患者治療前后肝功能比較（）

表2 兩組患者治療前后肝功能比較（）

注：與對照組同期比較，*P ＜0.05。AST：天冬氨酸氨基轉移酶；ALT：谷丙轉氨酶；TBIL：總膽紅素

2.3 兩組患者治療前后肝纖維化指標比較

兩組患者治療后血清肝纖維化指標HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C 測定值均比治療前顯著下降，差異有統計學意義（P ＜0.05）；且與對照組比較，治療組下降幅度更大（P ＜0.05）。見表3。

2.4 兩組患者治療前后門靜脈內徑、脾臟厚度比較

兩組患者治療后門靜脈內徑、脾臟厚度均較治療前顯著下降，差異有統計學意義（P ＜0.05）；且與對照組比較，治療組下降程度更顯著（P ＜0.05）。見表4。

表3 兩組患者治療前后肝纖維化指標比較（）

表3 兩組患者治療前后肝纖維化指標比較（）

注：與對照組同期比較，*P ＜0.05。HA：血清透明質酸；LN：層粘連蛋白；PCⅢ：Ⅲ型前膠原肽；Ⅳ-C：4 型膠原

表4 兩組患者治療前后門靜脈內徑、脾臟厚度比較（mm，）

表4 兩組患者治療前后門靜脈內徑、脾臟厚度比較（mm，）

注：與對照組同期比較，*P ＜0.05。

2.5 兩組患者治療后HBV-DNA 陰轉率、HBeAg 陰轉率、HBeAg/HBeAb 血清轉換比較

治療組治療后的HBV-DNA 陰轉率、HBeAg 陰轉率、HBeAg/HBeAb 血清轉換測定值均高于對照組，但兩組比較差異無統計學意義（P ＞0.05）。見表5。

表5 兩組患者治療后HBV-DNA 陰轉率、HBeAg 陰轉率、HBeAg/HBeAb 血清轉換比較[例（%）]

2.6 不良反應

兩組患者未出現嚴重的藥物的不良反應。

3 討論

目前，中國HBV 感染人數已居世界首位，大量研究證實，HBV 病毒復制是肝臟病情加重的重要的因素，有效的抗病毒治療能夠減緩肝臟損傷程度，從而可以控制肝纖維化進一步加重[8-15]。我國目前有4 種核苷酸類似藥物用于治療慢性乙肝，阿德福韋酯能有效的控制HBV-DNA 復制，控制肝纖維化的進程，使耐藥率降低，不良反應減少[16-22]。研究證實[23-24]，單用核苷酸類似藥物抗肝纖維化的作用有限，大部分患者仍發展為肝硬化甚至肝癌，中藥復方具有多成分、多靶點的特點，在疾病治療過程中可發揮多途徑、多環節的作用，在抗肝纖維化治療上具有良好的應用前景[25]。

中醫上本沒有肝硬化病名，可根據癥狀將其歸屬于“臌脹、脅痛、積聚”等病名，其最早出現在《靈樞·水脹》云篇，其關鍵病機病理是毒、瘀、虛羈留搏結。王振常教授學術思想認為[26]，濕熱瘀毒殘留難盡是肝硬化的啟動因子和持續因素，濕熱瘀毒殘留引起的人體氣血陰陽不和，臟腑功能失調，三焦氣化不利為生（濕濁）痰瘀之本，痰（濕濁）毒瘀阻絡反過來影響氣道通暢，肝腎陰虛是內因和轉歸。柔肝化纖顆粒是全國名老中醫林沛湘（壯肝逐瘀煎）及關幼波教授治療肝炎肝硬化有效經驗方基礎上組合而成的，以健脾補腎柔肝、解毒活血、化痰軟堅散結為主要治則，具有療效頗顯的保肝、抗肝纖維化作用。生黃芪為君藥具有勁補脾氣、利水托邪毒外出，振奮后天中州脾土之氣，防止肝之邪毒與向脾臟傳變；薏苡仁、虎杖、澤蘭為臣藥，利水滲濕、解毒、散瘀止痛；黃精、枸杞子、生牡蠣、鱉甲為臣藥，補氣養陰、滋補肝腎、育陰潛陽、軟堅散結；雞內金、橘紅為佐藥，行氣消食健脾，兼補脾腎之精；黑棗為使藥，調和諸藥。諸藥合用共奏攻毒補虛，柔肝化纖之效[16]。

本研究中，兩組治療后肝功能、肝纖維化指標、門靜脈、脾臟厚度均較治療前明顯改善，且與對照組比較，治療組改善較為顯著（P ＜0.05）。治療組治療后HBV-DNA 陰轉率、HBeAg 陰轉率、HBeAg/HBeAb 血清轉換均高于對照組，差異無統計學意義（P >0.05），說明阿德福韋酯聯合柔肝化纖顆粒可有效抑制HBV病毒復制，控制或逆轉肝纖維化，臨床效果確切。