曲克蘆丁腦蛋白水解物聯合多奈哌齊對老年帕金森病病人免疫功能及神經功能的影響

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是中老年人群易得的中樞神經系統疾病，臨床主要表現為認知功能障礙、運動障礙及精神異常，其發病原因主要是黑質多巴胺能神經元發生退行性病變[1-2]。研究顯示，老年人PD發病率呈逐年上升的趨勢，給病人及家庭帶來嚴重的經濟負擔和精神壓力，因此選擇合適的治療方案顯得十分重要[3]。藥物治療是目前PD的主要治療方案，多奈哌齊作為一種膽堿酯酶抑制劑(cholinesterase inhibitors，ChEI)，具有改善認知功能和保護神經元的作用。臨床研究表明，曲克蘆丁腦蛋白水解物具有營養神經元的作用，已經運用于PD的臨床治療中[4]。目前，2種藥物聯合應用的臨床報道較少，因此本研究采用曲克蘆丁腦蛋白水解物聯合多奈哌齊治療PD，探討其臨床效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016年5月至2018年10月我院收治的老年PD病人100例。納入標準：(1)入選病人均符合《中國帕金森病治療指南》的相關診斷標準[5]；(2)所有病人均合并一定程度的認知功能障礙與運動功能障礙；(3)就診時已服用足量多巴絲肼片3年以上，且治療效果不佳(指癥狀波動、合并運動并發癥、病人對療效不滿意任一種情況)。將上述病人依據抽簽法分為對照組和研究組，各50例。對照組男25例，女25例，年齡60～78歲，平均(69.21±6.97)歲，病程為3～6年，平均病程(4.29±0.51)年，Hoehn-Yahr分級3～4級；研究組男26例，女24例，年齡61～79歲，平均(68.79±6.91)年，病程為3～6年，平均(4.36±0.53)年，Hoehn-Yahr分級為3～4級；2組病人性別、年齡、病程及Hoehn-Yahr分級等一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。排除標準：(1)心、肝、肺、腎功能嚴重不全者；(2)近期內服用免疫治療藥物的病人；(3)對本研究藥物過敏者；(4)癲癇病人。本研究所有研究方法及內容均經本院醫學倫理委員會批準，入選病人均自愿參與并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 2組病人入院后均給予常規認知功能、記憶和日常生活能力訓練，心理疏導等康復治療，對照組：口服多奈哌齊片[衛材(中國)藥業有限公司，國藥準字H20070181]，5 mg/次，1次/d。4 周為1個療程，共計2個療程。研究組：在對照組基礎之上，給予10 mL曲克蘆丁腦蛋白水解物注射液(吉林四環制藥有限公司，國藥準字H22026572)，250 mL 生理鹽水稀釋，靜滴，1次/d。連用2周后停藥2周為1個療程，共2個療程。

1.3 觀察指標 (1)治療前后采用統一帕金森評分量表(unified Parkinsons disease rating scale, UPDRS)和健康調查簡表(the MOS item short from health survey,SF-36)對2組病人進行評價。UPDRS評分項目包括4個部分，精神、行為和情緒，日常生活能力，運動檢查及并發癥，評分越低，運動功能及日常活動改善越明顯；采用SF-36量表對治療前及治療后1個月的生活質量進行評分，評分越高，生活質量越高；(2)于治療前1 d與治療結束后1 d采用抗凝管抽取2組病人空腹靜脈外周血5 mL，采用流式技術法測定2組病人CD4+CD45RA+原始T細胞、CD4+CD45RO+記憶T細胞、CD4+CD25+highFOXP3+調節性T細胞占所有CD4+T細胞的比例，流式細胞儀購自BD中國分公司；(3)于治療前1 d與治療結束后1 d采用非抗凝管抽取2組病人空腹靜脈外周血5 mL，3000 r/min離心8 min后取上層血清，置于4℃冰箱備用。采用ELISA法檢測血清S-100β、腦源性神經營養因子(brain-derivedneurotrophicfactor，BDNF)和神經元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)；(4)采用Webster量表[6]評分，依據進步率評價病人療效，進步率(%)=治療前后積分之差/治療前積分×100%。進步率為50%～99%為顯效，10%～49%為有效，低于10%為無效。

2 結果

2.1 2組病人治療前后UPDRS和SF-36量表評分比較 治療前2組病人UPDRS總評分和SF-36量表各項目評分差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后，2組病人UPDRS總評分顯著降低，SF-36量表各項目評分均顯著升高(P<0.05)；且研究組治療后UPDRS總評分與SF-36量表各項評分明顯優于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 2組治療前后UPDRS和SF-36量表評分比較分，n=50)

2.2 2組治療前后免疫功能指標比較 治療前2組病人免疫功能指標比較差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后，2組病人CD4+CD45RA+百分比顯著降低，CD4+CD45RO+、CD4+CD25+highFOXP3+百分比均顯著升高(P<0.05)；且研究組治療后CD4+CD45RA+百分比低于對照組，CD4+CD45RO+、CD4+CD25+highFOXP3+百分比高于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 2組治療前后2組病人免疫功能指標比較

2.3 2組治療前后神經功能指標的比較 治療前，2組病人神經功能指標比較差異無統計學意義(P>0.05)。2組病人治療后S-100β和NSE水平均顯著降低，BNDF水平顯著升高，研究組病人治療后S-100β和NSE水平顯著低于對照組，BNDF水平顯著高于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 2組治療前后神經功能指標的比較

2.4 2組病人療效比較 研究組總有效率為92.00%，顯著高于對照組的74.00%(χ2=5.741，P=0.031)。見表4。

表4 2組病人療效比較(n,n=50)

3 討論

PD發病較為隱匿，進展緩慢，目前尚無有效的治療方法，主要以藥物治療和康復方式改善臨床癥狀，緩解病情發展[7]。曲克蘆丁腦蛋白水解物和多奈哌齊均已用于PD的臨床用藥中，但是兩者聯用的報道較少，因此本研究采用2種藥物聯合治療，探討其對免疫功能、神經功能的影響，并分析療效。

曲克蘆丁腦蛋白水解物為復方制劑，是由曲克蘆丁與取自健康豬腦的一種活性肽類水解物制成的，其組分為曲克蘆丁(C33H42O19)、活性多肽、多種氨基酸及核酸等，已推廣用于PD的臨床治療中。研究發現，曲克蘆丁能通過與血小板細胞膜上的腺苷載體蛋白可逆結合，增加血小板內cAMP的含量，從而抑制血小板的聚集，有防止血栓形成的作用；同時能對抗5-羥色胺、緩激肽引起的血管損傷，增加毛細血管抵抗力，降低毛細血管通透性，防止血管通透性升高引起的水腫，其腦蛋白水解物可促進腦部蛋白質的合成，降低腦部乳酸濃度，改善神經元代謝，減輕缺氧所引起的腦組織損傷，顯著改善認知功能[8-9]。伍蘇方等[10]發現，采用曲克蘆丁腦蛋白水解物治療老年PD病人，治療后病人情緒、運動功能及認知功能等方面均有顯著改善，且并發癥發生率降低。多奈哌齊是一種ChEI，其可抑制突出間隙乙酰膽堿(ACH)的分解過程，提高ACH的濃度，增強神經興奮性傳導，同時其可抑制神經元凋亡，緩解氧化和炎癥應激，改善病人精神狀態及認知功能[11]。UPDRS和SF-36量表可反映病人PD癥狀的改善情況和生活質量。本研究發現，2組病人經治療后UPDRS總評分顯著降低，SF-36量表各項目評分均顯著升高；且研究組治療后UPDRS總評分與SF-36量表各項評分明顯優于對照組，提示2種藥物聯合應用可明顯改善病人的臨床癥狀，提高生活質量，與以往研究[12]是一致的。

有文獻報道，PD發病與免疫功能異常有關[13]。研究發現，CD4+CD45RA+原始T細胞比例降低，CD4+CD45RO+記憶T細胞和CD4+CD25+highFOXP3+調節性T細胞比例升高是PD病人的非常重要的特征。CD4+CD45RO+記憶T細胞又稱為Th17細胞，可通過分泌白細胞介素(IL-17)損傷多巴胺神經，促進疾病進展[14]。CD4+CD25+highFOXP3+調節性T細胞可抑制免疫反應和炎癥反應，降低促炎因子的合成與分泌，一定程度上可保護神經元[15]。本研究發現，2組病人經治療后CD4+CD45RA+百分比顯著降低，CD4+CD45RO+、CD4+CD25+highFOXP3+百分比均顯著升高；研究組治療后各項指標水平優于對照組，提示2種藥物聯合應用可有效改善免疫應答紊亂的狀態，促進病人的恢復。

為了進一步明確曲克蘆丁腦蛋白水解物聯合多奈哌齊治療對PD病人神經元的保護作用，本研究檢測了病人血清中神經功能指標NSE、S-100β及 BDNF水平。NSE是糖醇解反應的代謝酶，研究顯示，腦組織受損時其表達水平顯著升高[16]。S-100β是膠質細胞中的一類酸性鈣結合蛋白，機體處于免疫功能異常或發生炎癥反應時，腦神經易受損，會使得S-100β釋放入血，提高血清S-100β濃度[17]。BDNF在神經元的修復過程中發揮關鍵作用，其水平的升高可明顯改善病人的認知功能。本研究發現，治療后，2組病人NSE、S-100β水平降低，BNDF水平升高，且研究組各項指標優于對照組，結果說明曲克蘆丁腦蛋白水解物聯合多奈哌齊治療效果優于單一治療。研究組總有效率為92.00%，顯著高于對照組的74.00%，也說明2種藥物聯合應用可明顯提高療效。

綜上所述，曲克蘆丁腦蛋白水解物聯合多奈哌齊治療可顯著改善老年PD病人的免疫功能及神經功能，療效顯著，值得臨床推廣。