臨床藥師參與1例全身多系統感染治療方案制訂臨床分析*

李 飛，廖玉芳，閆建華

（重慶市黔江中心醫院，重慶 409099）

全身多系統感染在臨床常見于合并基礎疾病的高齡患者，感染部位多，病原菌復雜，死亡率高，臨床抗感染治療考慮因素多，抗感染方案制訂難度大。本研究中，臨床藥師參與了1例多系統感染患者的抗感染治療，使其感染得到了有效控制，也培養了自身的臨床思維，提升了參與多系統復雜感染治療方案制訂的能力。現報道如下。

1 病例資料

患者，男，89 歲，60 kg，因“反復咳嗽、咳痰 20+年，心累、氣緊1個月，加重5 h”入院。既往史：腦梗死9年，生活能自理；2型糖尿病3年，長期口服降糖藥（具體不詳），血糖控制不佳。患者1個月前咳嗽、咳痰、氣緊癥狀加重，伴雙下肢水腫、少尿，在外院住院治療1個月，住院期間使用過抗菌藥物和糖皮質激素類藥物（具體不詳）。入院前5 h，患者突發意識障礙，呼之不應，門診以意識障礙待查收治入院。入院生命體征：體溫36.5℃，呼吸22 次 /分，血壓 166/107 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），心率132次/分。體格檢查：無咽部紅腫，桶狀胸，雙肺呼吸音粗，可聞及散在濕羅音，雙下肢不腫。入院輔助檢查：白細胞計數（WBC）12.01×109/L，中性粒細胞百分比（NEUT%）90.8%，中性粒細胞數 10.91×109/L；降鈣素原（PCT）1.81ng/mL，N端腦鈉肽前體623.1pg/mL，肝、腎功能正常。入院診斷：慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD），Ⅱ型呼吸衰竭，肺性腦病；冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，心功能不全；可疑慢性肺源性心臟病；2型糖尿病；高血壓。

2 治療經過

入院后予哌拉西林他唑巴坦抗感染，氨溴索祛痰，多索茶堿解痙，磷酸肌酸鈉營養心肌，依那普利降壓，甘精胰島素降糖等對癥治療。入院第3天，肺部CT提示右下肺變實，PCT3.25ng/mL，WBC14.53×109/L，NEUT%89.7%，發熱（最高體溫38.1℃）。停用哌拉西林他唑巴坦，改為美羅培南抗感染；入院第5天，患者持續發熱，體溫波動于37.5～38.5℃，尿培養見熱帶假絲酵母菌，全敏感。尿常規查見真菌孢子（+）、菌絲（+++），真菌G試驗179.8 pg/mL，加用伏立康唑（口服）抗感染。入院第8天，患者持續發熱，最高體溫38.3℃，停用美羅培南，改為莫西沙星+伏立康唑（口服）抗感染；入院第9天，患者發熱加重，最高體溫38.9℃，痰培養見耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA），僅對萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺、替加環素［最小抑菌濃度（MIC）≤0.125 μg/mL］敏感，加用替考拉寧；入院第11天，持續發熱，最高體溫38.8℃，血肌酐159.8 μmol/L；入院第12天，仍高熱，血肌酐238.7 μmol/L，停用替考拉寧和莫西沙星，改為利奈唑胺+伏立康唑（口服）抗感染；入院第13天，持續發熱，最高體溫38.9℃，導管血培養見屎腸球菌，敏感藥同MRSA，余耐藥。尿培養見熱帶假絲酵母菌，全敏感，真菌G試驗217.1 pg/mL，曲霉菌半乳甘露聚糖0.37 pg/mL，繼續予利奈唑胺+伏立康唑（口服）抗感染；入院第14～15天體溫略有下降，波動在38～38.5℃，抗感染治療方案不變；入院第16天，體溫再次升高至39℃，肺部可聞及濕羅音，導管血培養見熱帶假絲酵母菌，全敏感，真菌G試驗256.8 pg/mL，曲霉菌半乳甘露聚糖0.48 pg/mL，血肌酐90 μmol/L，加用哌拉西林/他唑巴坦，余抗感染方案不變。入院第18天，仍高熱，肺部CT提示右肺病灶增多，臨床藥師參與會診，建議停用哌拉西林他唑巴坦、利奈唑胺和伏立康唑，改為頭孢哌酮舒巴坦+替加環素+氟康唑抗感染治療。入院第20天，體溫、血常規及PCT逐漸下降。入院第22天，未再發熱。患者實驗室感染指標變化情況見表1，抗感染藥物治療劑量及療程見表2，體溫變化曲線見圖1。

表1 治療期間實驗室感染指標變化情況

表2 治療期間抗菌藥物使用劑量及療程表

圖1 治療期間患者體溫變化曲線

3 藥師評價

患者入院后肺部感染、尿路感染、血流感染明確，先后使用哌拉西林他唑巴坦、美羅培南、替考拉寧、利奈唑胺和伏立康唑抗感染，效果均不佳，臨床藥師在入院第18天參與會診，重新制訂抗感染治療方案。經評估，感染部位主要是肺部細菌感染、泌尿系統和血流真菌感染。并對抗感染治療進行評價。

1）初始抗感染治療

患者入院時主要感染部位為肺部，根據《抗菌藥物臨床應用指導原則（2015 版）》［1］，并評估患者住院史（患者1月前住院，有使用抗菌藥物和糖皮質激素類藥物史），具有銅綠假單胞菌感染的高危因素，患者可能的病原菌包括流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、卡他莫拉菌、肺炎克雷伯菌等腸肝科細菌及銅綠假單胞菌等，初始抗感染治療使用的哌拉西林他唑巴坦抗菌譜包括嗜血桿菌屬、鏈球菌屬、克雷伯菌屬及銅綠假單胞菌等，能覆蓋肺部感染可能的致病菌，哌拉西林他唑巴坦在肺部中分布廣泛，平均組織濃度一般為血漿濃度的50%～100%，適用于肺部感染，初始抗感染治療抗菌藥物的選擇和劑量均適宜。

2）抗真菌治療

根據患者入院第5天的尿培養及尿常規檢查結果，加用伏立康唑（口服）抗感染，伏立康唑主要通過肝臟代謝，尿液中的藥物濃度非常低，抗菌活性差，《2016年IDSA臨床實踐指南：念珠菌病的管理》和《尿路感染診斷與治療中國專家共識（2015版）-尿路感染抗菌藥物選擇策略及特殊類型尿路感染的治療建議》中均未推薦念珠菌所致尿路感染使用伏立康唑，存在選藥不適宜。

3）抗菌藥物升級治療及后續換藥

入院第3天，患者出現發熱，血常規示 WBC，NEUT及PCT均持續升高，肺部CT提示右下肺變實，用藥升級為美羅培南合理。但在入院第3～7天用足量的美羅培南抗感染治療效果不佳后改為莫西沙星，存在換藥不適宜，原因為，根據《抗菌藥物臨床應用指導原則（2015版）》，肺炎支原體成為AECOPD常見病原菌的可能性相對較小，患者無咽部充血及疼痛、無陣發性刺激性嗆咳為主的肺炎支原體感染癥狀［1-2］，且肺部影像學資料不支持肺炎支原體感染；除肺炎支原體的因素外，美羅培南抗菌譜和抗菌活性明顯優于莫西沙星；患者抗感染效果不佳的原因應主要考慮美羅培南抗感染可能未覆蓋到可能的致病菌，如MRSA或對美羅培南耐藥率較高的多重耐藥鮑曼不動桿菌等非發酵菌可能。

入院第9天，痰培養見MRSA，加用替考拉寧。入院第12天，患者仍高熱，因腎功能損害，改為利奈唑胺+伏立康唑（口服）抗感染，結合感染部位及病史情況，提示細菌混合感染，但患者在入院第12～15天僅使用利奈唑胺，利奈唑胺對革蘭陰性病原體無臨床療效，不適用于治療革蘭陰性菌感染，對抗感染治療抗菌譜未覆蓋到革蘭陰性菌，患者入院第12～15天抗感染治療存在缺陷。

4）抗感染療效不佳原因分析

關于抗感染藥物劑量，初始抗菌藥物治療、升級治療和后續更換所用抗菌藥物劑量能滿足該患者抗感染的需要，不存在治療藥物劑量不足的問題。

患者感染病原學復雜，肺部抗感染治療沒有覆蓋到可能的致病菌。入院時，肺部是主要感染部位，初始使用的哌拉西林他唑巴坦，藥物選擇適宜。患者從入院第3天開始持續發熱，峰值逐漸升高，血常規及PCT提示感染加重，改為美羅培南抗感染5 d，PCT、血常規及體溫未見明顯好轉，痰培養示MRSA，先后予替考拉寧、利奈唑胺治療9 d，患者肺部感染體征仍重，肺部CT提示右肺病灶增多，結合其基礎疾病、感染特點和治療誤區等分析，并評估前期抗感染治療效果，考慮肺部抗感染治療沒有覆蓋到可能的致病菌，考慮合并多重耐藥的多重耐藥鮑曼不動桿菌等非發酵菌感染，原因如下。

首先，患者痰培養顯示MRSA（入院第9天），血培養示屎腸球菌，評估病原學及抗感染治療方案提示混合感染的可能，患者入院后8 d內使用的哌拉西林/他唑巴坦、美羅培南未覆蓋MRSA和屎腸球菌，第9～17天根據痰培養和血培養結果使用的替考拉寧、利奈唑胺未覆蓋到革蘭陰性菌，前期抗感染治療未同時覆蓋革蘭陽性菌和革蘭陰性菌，在第16～17天加用了哌拉西林他唑巴坦，加強了對革蘭陰性菌的覆蓋，但患者體溫和實驗室感染指標并無明顯好轉，肺部CT提示右肺病灶增多，提示存在多重耐藥菌感染可能。結合痰培養出MRSA及血培養出屎腸球菌，對患者使用的替考拉寧和利奈唑胺均敏感，故考慮存在耐萬古霉素金葡萄球菌和耐萬古霉素腸球菌的可能性小，應主要考慮存在多重耐藥的革蘭陰性桿菌可能性大。

其次，結合患者高齡，有糖尿病基礎疾病，入院肺部CT檢查右下肺變實，該患者此次入院前曾在外院住院1個月，使用過抗菌藥物，根據《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識解讀》，該患者具有鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌等非發酵菌感染的高危因素。患者先后使用哌拉西林他唑巴坦、美羅培南效果均不佳，根據2016年中國CHINET細菌耐藥性監測網數據顯示，鮑曼不動桿菌對美羅培南耐藥率為71%、對哌拉西林他唑巴坦耐藥率為66.9%，考慮存在未覆蓋到多重耐藥鮑曼不動桿菌等非發酵菌可能性大。患者未使用能覆蓋具有抗多重耐藥鮑曼不動桿菌等非發酵菌的抗菌藥物，是造成抗感染療效不好的原因之一。

真菌感染未得到有效控制：患者入院第5天開始，一直使用伏立康唑抗感染治療13 d，患者真菌G試驗結果持續升高，說明真菌感染未得到有效控制。患者真菌感染部位主要是泌尿系統和血流真菌感染。患者高齡，合并肺部基礎疾病和糖尿病是感染的高危人群，真菌感染呈上升趨勢［3］，患者入院后2次尿培養提示熱帶假絲酵母菌，給予伏立康唑抗感染。伏立康唑主要通過肝臟代謝，尿液中的藥物濃度非常低，初始的泌尿道真菌感染因伏立康唑治療效果不佳，引發血流真菌感染也是患者抗感染效果不佳的原因之一。住院第16天，血培養提示熱帶假絲酵母菌。

其他因素：患者高齡，免疫力差，基礎疾病多，心肺功能差，也是抗感染效果不佳的原因之一。同時，患者入院前血糖控制不佳，削弱機體防御反應，降低多形核白細胞動員、趨化和吞噬活性，增加了感染的發生率和感染控制的難度。

4 臨床藥師對抗感染治療方案的調整建議及患者轉歸

4.1 肺部抗感染治療的調整

患者長期住院，有鮑曼不動桿菌等非發酵菌感染的高危風險，根據2012年《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》，耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌的治療多采用舒巴坦制劑/多黏菌素E/替加環素為基礎的聯用方案。2016年中國CHINET細菌耐藥性監測網數據顯示，替加環素對鮑曼不動桿菌耐藥率為6%，頭孢哌酮舒巴坦對鮑曼不動桿菌耐藥率為43%，多項體外試驗表明，替加環素具有良好的體外抗鮑曼不動桿菌活性［4］，故選擇以替加環素為基礎的聯用方案更佳，可選擇聯用舒巴坦制劑、碳青霉烯類、喹諾酮類或氨基苷類抗菌藥物，患者入院使用美羅培南和莫西沙星5d效果不佳，故不考慮，可以考慮替加環素聯用舒巴坦制劑。頭孢哌酮舒巴坦對銅綠假單胞菌和嗜麥芽窄食單胞菌也有較好抗菌作用。同時，替加環素為米諾環素衍生物，體外藥敏試驗顯示對包括MRSA在內的多重耐藥菌有很好的抗菌活性［5］。2013年，中國革蘭陽性球菌多中心耐藥檢測研究指出，未發現耐替加環素腸球菌［6］。患者痰培養的MRSA和血培養的屎腸球菌提示對替加環素均敏感，也應考慮替加環素組織分布廣，血藥濃度不及肺上皮內襯液和肺巨噬細胞濃度的特點。有研究表明，替加環素AUC0→24h/MIC＞18，對革蘭陽性菌有最佳的微生物學應答［7-8］，首劑給予 100 mg替加環素后，血液中AUC0→24h=9.98 ±1.89［9］，AUC0→24h/MIC=79.84，提示對血液中屎腸球菌有良好的抗菌活性。故使用替加環素+頭孢哌酮舒巴坦可覆蓋該患者肺部的MRSA、血液中屎腸球菌、AECOPD常見致病菌和肺部可能的鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌及嗜麥芽窄食單胞菌等非發酵菌感染。故停用哌拉西林/他唑巴坦和利奈唑胺，改為替加環素+頭孢哌酮/舒巴坦繼續抗感染。

4.2 抗真菌治療調整

患者2次尿培養和1次血培養均顯示熱帶假絲酵母菌，對伏立康唑敏感，但伏立康唑在尿中藥物濃度低，在泌尿系統不能達到有效抗菌濃度，且使用13 d，患者血清真菌G試驗結果值持續升高，故建議停用伏立康唑。《2016年IDSA念珠菌臨床實踐指南》推薦念珠菌的菌血癥治療，初始治療選擇棘白菌素類卡泊芬凈治療，氟康唑（首劑800 mg，繼以400 mg/d）可以作為念珠菌敏感患者棘白菌素類的替代方案選用［10］（強推薦，高級別證據）；尿路感染若病原菌對氟康唑敏感，推薦口服氟康唑治療［10］（強推薦，中級別證據）。患者尿培養和血培養的熱帶假絲酵母菌提示對氟康唑敏感，氟康唑主要自腎排泄，以原形自尿中排出給藥量的80%以上，藥物在靶器官和血液中濃度高，故推薦使用氟康唑。調整抗感染治療方案后，患者體溫和感染癥狀緩解。

4.3 抗菌藥物用量建議

老年患者組織器官呈生理性退行性改變，尤其是高齡患者接受主要自腎排出的抗菌藥物時，可按輕度腎功能減退減量給藥。替加環素主要通過肝臟代謝，腎功能減退和輕度至中度肝功能損害時參照說明書可按原治療劑量應用；氟康唑主要通過腎臟排泄，結合患者肌酐清除率為41.56 mL/min，根據說明書建議減半劑量使用；頭孢哌酮/舒巴坦主要通過腎和膽汁2種途徑代謝，當輕、中度腎功能減退時可按原治療劑量使用，同時監測患者肝腎功能，了解藥物排泄和代謝情況，避免蓄積中毒，及時調整用量。

4.4 轉歸情況

臨床醫師采納臨床藥師建議，經調整抗感染治療方案后，患者感染的實驗室指標（PCT，WBC，NEUT）明顯下降、體溫逐漸恢復正常、感染癥狀緩解，評估抗感染治療方案有效。

5 結語

高齡合并基礎疾病長期住院患者，肺部感染、泌尿系統和血流感染是最常見的感染，當抗感染治療效果不佳時，除了考慮抗菌藥物的劑量是否足夠、抗感染方案是否能覆蓋到可能的致病菌、所選擇的藥物是否在感染部位能達到有效殺菌濃度等藥物因素外，還應考慮患者年齡、免疫狀態、營養狀況及是否存在影響抗感染治療的并發癥等因素，針對原因制訂抗感染治療方案。本文中通過對高齡患者并發多系統感染會診，制訂抗感染方案，可提高用藥質量，促進合理用藥。