自身免疫性肝炎研究進展①

余真君 何澤寶

(臺州恩澤醫療中心(集團)恩澤醫院感染科，臺州 318000)

自身免疫性肝炎 (Autoimmune hepatitis,AIH) 是一種較少見的慢性進展性肝臟疾病，近年來， AIH發病率在世界范圍內均有增高趨勢。AIH的發生與遺傳易感基因密切相關，然而其確切的免疫發病機制尚不明確。AIH女性患者多見，早期多無特異性的臨床癥狀，血清學主要特點為免疫球蛋白G (IgG)、γ-球蛋白水平升高、自身免疫性抗體(ANA、SMA、SLA、LKM1)陽性，組織學特征為匯管區大量漿細胞浸潤并累及周圍肝實質形成界面性肝炎[1-3]。AIH臨床治療效果不理想，伴隨發病率的增高，給人們的健康和生活帶來沉重負擔。因此，關于AIH的發病機制及早期診斷、治療，均有待于進一步的探索和研究。

1 流行病學

AIH發病具有普遍性，可發生于任何年齡段、任何種族的男性或女性；AIH的發病年齡呈雙峰型，發病高峰是青少年和中年人，尤其是更年期的婦女，男女患者發病比例約為1∶3.6[4-6]。該病在世界范圍內均有發生，歐美國家發病率較高，約160/10萬，且發病率有逐年增高趨勢[7]。近期有報道一些位置相鄰且人口穩定的地區出現不同的AIH患病率，例如，阿拉斯加、新西蘭[8]等地分別發布AIH患病率為42.9/10萬和24.5/10萬，這一現象提示某些人群中存在未被發現的AIH患者，AIH發病率有可能被低估。亞太地區AIH患病率為4～24.5/10萬人[9]，且病例報告數據多來源于日本，中國也一直被認為是低發病率國家，但近來越來越多的相關病例報道提示我國AIH的發病率亦呈上升趨勢。

2 發病機制

AIH的病因尚不明確，遺傳易感性被認為是主要因素，而其他因素可能是在遺傳易感性基礎上引起機體免疫功能紊亂，目前較廣泛流行的觀點是遺傳易感性的個體在接觸誘發因素如細菌、病毒、有害異物后，通過“分子擬態”機制抑制調節性T細胞功能，誘發機體免疫細胞對肝臟細胞發生自身免疫攻擊，破壞肝細胞導致肝臟炎癥壞死以及進一步發展為肝纖維化、肝硬化等。

2.1遺傳因素 不同地域、不同種族人群的遺傳易感基因不同，例如在北美及歐洲，80%～90%確診的AIH患者中均可檢測出HLA-DR3、HLA-DR4，產生原因即為患者的遺傳易感基因DRB1/0301和DRB1/0401，而南美人群AIH遺傳易感基因則為DRB1/1301和DRB1/0405；日本、中國等亞洲國家AIH患者則可能與DRB1/0405易感基因相關[10]。遺傳易感基因與其他基因如CTLA-4基因、TNFA/2基因、維生素D受體基因等共同影響機體免疫反應，但其具體機制仍不明確。

AIH發病普遍，可影響任何種族的人群，然而不同人群AIH患者臨床病情進展卻可能因種族或種族起源差異而不盡相同。例如，阿拉斯加原住民AIH患者更易表現為急性黃疸型肝炎，西班牙裔AIH患者進展為肝硬化的概率更高，而亞裔血統AIH患者長期生存結果多不良[11]。這些研究結果表明免疫遺傳因素不僅影響種族人群的AIH發病率，同時還可能影響AIH患者的臨床表現、疾病進展及治療效果和預后等。

2.2免疫發病機制 AIH的免疫發病機制復雜，至今仍未解決，目前比較公認的觀點是AIH中的免疫應答很可能是由自身抗原呈遞給未定型的幼稚CD4+輔助性T細胞(Th0)啟動的。CD4+Th0細胞在存在適當的共刺激信號情況下在抗原呈遞過程中被激活，并根據它們所暴露的細胞因子環境成熟為不同的輔助性T細胞群。Th0細胞在IL-12存在的情況下分化為輔助性T細胞1(Th1)，在IL-4存在下分化為輔助性T細胞2(Th2)，而在轉化生長因子β(TGF-β)存在的情況下可分化為調節性T細胞(Treg)或輔助性T細胞17(Th17)[12]。肝炎的持續時間和嚴重程度可能取決于Th1、Th17、Treg和細胞毒性T細胞(CTL)的平衡[12-14]。見圖1。有研究應用流式細胞術測量32名AIH患者外周血中Th1、Th17和Treg細胞的數量，發現活動狀態的AIH患者Treg細胞數量顯著減少，Th1、Th17細胞數量及相應細胞因子IL-2、IFN-γ、TNF-α、IL-17、IL-22等水平增高，且Treg細胞數量與Th1、Th17細胞的數量呈負相關，提示Treg細胞和Th1、Th17細胞之間的不平衡可能參與AIH的致病過程[15]。AIH患者來源的Treg細胞不僅數量減少且存在功能缺陷，如調節CD4+、CD8+效應T細胞增殖能力下降[16]。在存在有缺陷的Treg的情況下，肝細胞破壞由多種損傷性作用機制共同參與，包括CTL、Th1、Th17細胞釋放細胞因子，活化的巨噬細胞、補體以及自然殺傷細胞激活等[17]。

2.3發病誘因

2.3.1藥物 很多藥物可能誘發AIH，比如替尼酸、肼屈嗪、酚丁、雙氯芬酸、干擾素α(IFN-α)、干擾素γ(IFN-γ)、阿托伐他汀、甲基多巴、匹莫林、米諾環素、吲哚美辛以及某些中藥成分等[18-20]。例如，眾所周知治療尿路感染的呋喃妥因和治療痤瘡的米諾環素，是易誘發藥物性肝損傷的典型藥物，其實這兩種藥物均與藥物誘發性AIH密切相關[21]。關于藥物引發的自身免疫性肝損害，臨床上提出了三個概念：AIH合并藥物性肝損傷、藥物誘發的AIH、免疫介導的藥物性肝損傷[22]。藥物誘發性的AIH與單純的AIH具有比較相似的臨床表現和組織學特征[23]；單純AIH患者多表現為組織學改變明顯且需要長期的免疫抑制治療，藥物性誘發AIH多臨床表現復雜，包括非特異性癥狀如乏力、食欲減退、惡心等，也包括皮疹、皮膚瘙癢、關節疼痛、腫脹，甚至女性患者還可能有閉經表現，兩者的鑒別診斷較為困難。

2.3.2病毒感染 AIH較少與其他非自身免疫性肝病合并存在，比如慢性病毒性肝炎及非酒精性脂肪肝、酒精性脂肪肝等[24,25]；但多種病毒感染可能誘發AIH，比如有報道發現甲肝病毒、EB病毒、人皰疹病毒6型、單純皰疹病毒、麻疹病毒等感染后發生AIH。從臨床角度來講，對于既往有病毒感染的患者，如果反復出現不明原因的肝功能異常，則非常有必要進行肝穿刺活檢檢查，對于早期診斷類似病因誘發的AIH有重要意義。

圖1 AIH自身抗原呈遞時的免疫激活圖Fig.1 Immune activation pathway during antigen presentation of autoimmune hepatitis

2.3.3其他自身免疫疾病 AIH可與其他自身免疫性疾病合并存在，比如常見的橋本氏甲狀腺炎、Graves病、白癜風、類風濕性關節炎、1型糖尿病、炎性腸病、銀屑病、系統性紅斑狼瘡、干燥綜合癥、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、系統性硬化癥、皮肌炎、肺間質病變等[26-28]。在多種自身免疫性疾病合并存在的情況下，10%～18%的AIH患者表現為自身免疫性多內分泌腺病綜合征1型(APS-1)。這種綜合征的特點是慢性皮膚黏膜念珠菌病、外胚層營養不良和多種內分泌器官自身免疫性破壞，主要表現為女性患者的甲狀旁腺功能減退、腎上腺皮質功能減退、性腺衰退等[28]。已有自身免疫性疾病或自身抗體陽性患者，若反復出現肝功能異常、IgG水平升高等，需警惕合并AIH可能，應及時行肝活檢幫助診斷，為早期干預治療提供可能。

2.3.4妊娠與移植 盡管妊娠合并AIH相對罕見，但研究發現治療后已獲得緩解的AIH患者，妊娠期間復發幾率增大。年輕的孕婦可因免疫抑制，誘發免疫功能紊亂而發生AIH[29]。因此，發現妊娠期或者產后期患者血轉氨酶或IgG水平升高時需警惕繼發AIH可能。AIH也可能發生于肝移植之后，稱之為“移植后新發AIH(Novo AIH)和復發AIH(De AIH)”，發病原因可能與移植器官、免疫抑制藥物應用等因素相關，早期的快速診斷可避免強烈的排斥反應及可能的二次肝移植。

3 臨床特點與診斷

3.1臨床表現 AIH無特異的臨床表現，25%患者可無任何癥狀，甚至發展至肝硬化時仍無臨床明顯癥狀，而有癥狀的患者表現多樣，包括乏力、納差、勞累、瘙癢等非特異性癥狀，也可呈現為嚴重的肝臟疾病癥狀或體征，如急性肝炎甚至爆發性肝炎等。約有25%的AIH患者臨床癥狀體征與急性病毒性肝炎或中毒性肝炎相似[30]，是急性肝衰竭的重要病因，其中少部分患者可進展為自身免疫性急性肝衰竭(AI-ALF)。美國急性肝衰竭學會報告顯示，約10%的急性肝衰竭(ALF)由AIH引起，急性起病的AIH可分為兩種：一種是慢性AIH急性加重，另一種則為急性AIH發作。后者肝組織學上無慢性肝病改變，診斷困難，首次發病表現為急性肝損傷，可因迅速發展為重型肝炎、肝衰竭而喪失早期使用免疫抑制治療的機會。

另外部分患者有肝外表現，如合并自身免疫性甲狀腺炎、潰瘍性結腸炎等相關癥狀。AIH進展至肝硬化時，可出現腹水、食管胃底靜脈曲張、肝性腦病等相關臨床癥狀。

3.2分類與診斷 AIH可分為AIH-1型和AIH-2型，其中AIH-1型約占所有AIH患者的80%，多表現為抗核抗體(ANA)、抗平滑肌抗體(SMA)、抗中性粒細胞漿抗體(p-ANCA) 陽性，ANA或者SMA抗體陽性幾乎是診斷AIH-1型的必備條件[31,32]。而AIH-2多表現為抗肝腎小體1抗體(LKM1)或抗肝細胞質1型抗原抗體(LC1) 陽性；也有研究指出存在AIH-3型，表現為抗可溶性肝抗原/肝胰抗體(SLA/LP)陽性，但ANA、LKM1等抗體陰性。AIH-1多見于女性，尤其是更年期婦女，多對糖皮質激素等免疫抑制治療反應良好，AIH-3患者臨床特征與AIH-1型無明顯差異；而AIH-2多見于兒童、青年人，多急性或重癥起病，且肝臟組織學改變顯著，多存在停止治療后復發、需要長期治療、治療失敗等特征。

AIH患者血清生化指標發生變化，血膽紅素、轉氨酶ALT、AST等可在正常范圍內顯著升高，而膽汁淤積性酶ALP、GGT等則多在正常范圍內僅輕度升高。血清生化指標的高低，與AIH肝組織學的改變及病情嚴重程度無線性相關[3,33]。不過，近期也有研究報道AIH患者血清轉氨酶升高的同時會伴隨GGT水平升高，血GGT水平高低可作為一項獨立的預測指標，用于判斷AIH的治療效果及預后[34]。需要特別注意的是，部分AIH患者血清轉氨酶、GGT等水平持續正常，或升高后亦能自發地恢復正常，以致于數年都沒有任何臨床癥狀，但其肝臟組織炎癥活動卻持續存在，這種情況也類似于部分慢性病毒性肝炎患者。這部分患者極容易被誤診或者病情嚴重程度被低估，因此對于臨床可疑的AIH患者，必要時應盡早行肝活檢檢查以明確診斷。

大多數AIH患者會出現免疫球蛋白水平升高，尤其是選擇性的IgG水平升高。血清IgA升高通常提示為脂肪性肝炎，包括酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝等；而IgM升高多提示為自身免疫性膽汁淤積性肝病。對于兒童和老年患者，由于自身血清抗體水平較低，部分患者可能表現為血清IgG水平正常，所以對于IgG水平正常的患者也應謹慎，以免漏診。另外，補體C4也是一項重要的指標，AIH患者可出現下降，對于診斷其他特征性抗體均陰性的AIH患者有重要臨床意義[3]。

在診斷AIH之前必須排除其他原因導致的慢性肝臟疾病，包括其他自身免疫性肝病，如原發性膽汁性膽管炎(PBC)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、小膽管硬化性膽管炎、重疊綜合征；包括慢性病毒性肝炎，如慢性乙型肝炎合并或不合并丁型肝炎、慢性丙型肝炎等；以及人免疫缺陷病毒(HIV)感染導致的膽道疾病、酒精性肝病、肉芽腫性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、威爾遜氏病等[35]。通常臨床診斷PBC多可依托于特異性較高的抗線粒體抗體(AMA)，而AIH缺乏類似的特異性極高的自身免疫抗體，并且AIH在臨床表現、實驗室檢查及組織學特征方面均存在很大的個體差異。因此國際自身免疫性肝炎組織(IAIHG)于1999年發布了AIH診斷綜合評分標準，并于2008年發布了簡化版綜合評分標準[33]，臨床過程中常綜合使用兩種診斷標準以提高診斷的敏感性和特異性。簡單總結如下，診斷AIH需主要注意以下幾個方面：①血清轉氨酶異常，ALT、AST升高為主;②IgG或γ-球蛋白水平增高;③ANA、SMA、LKM1抗體滴度>1∶40或其他抗體陽性;④HAV、HBV、HCV等標志物陰性;⑤排除肝豆狀核變性、酒精性肝病及藥物性肝炎，以及其他自身免疫性肝病等。

AIH可能與PBC或PSC合并存在，稱之為重疊綜合征。需要注意的是，Gregorio等[36]研究數據指出近一半的兒童AIH患者肝組織學表現為界面性肝炎合并硬化性膽管炎，并因此提出了“自身免疫性硬化性膽管炎”的概念，同時倡導臨床醫生對于所有診斷AIH的兒童患者均行MRCP檢查，以排除合并存在膽管損傷的可能。當然，這種現象幾乎為兒童AIH患者所獨有，對于成人AIH患者，若沒有膽汁淤積表現，則MRCP檢查并非必要。從實驗檢查角度，AMA抗體和抗ds-DNA抗體陽性對于PBC-AIH重疊綜合征診斷有提示意義。

3.3組織學表現 所有可疑為AIH的患者均應行肝組織學活檢，事實上肝臟組織學表現也是AIH明確診斷的前提條件[3,31-33]；當然某些肝組織學變化并無特異性，非AIH患者所獨有，因此也有學者質疑肝活檢這一有創檢查對于診斷AIH的重要性和必要性。有研究提出AIH主要的特異性特征都是基于檢測生化指標和自身免疫性抗體的，且不同肝組織學表現的AIH患者生化及自身抗體等指標基本相似，故而提出肝活檢檢查并非是缺一不可[37]。不過我們還是認為肝活檢對于AIH的診斷和治療選擇有重要意義，因為患者的肝組織學表現不僅有助于明確診斷，同時能幫助判斷疾病的分期及預后[38]，若非有相關的禁忌證，條件允許的情況下均應建議患者積極完成肝活檢檢查。

AIH的典型組織學表現是界面性肝炎、淋巴-漿細胞浸潤、肝細胞玫瑰花環樣改變和淋巴細胞穿入現象等[3,31-33]。界面性肝炎主要由于門管區炎癥導致門管區或纖維間隔相鄰的肝細胞壞死，肝門處、肝實質肝細胞的炎癥反應，界面肝細胞呈單個或小簇狀壞死脫落[3,31-33]。炎癥細胞可沿破壞的界面向小葉內延伸，淋巴細胞、漿細胞集群大量進入肝小葉而進展為小葉性肝炎，也有一小部分患者炎癥可擴散至膽道系統，可能出現小膽管損傷，不過其缺乏PBC特有的小膽管損傷病理表現，有助于PBC鑒別。肝細胞玫瑰花環樣改變是指由2～3個水樣變性的肝細胞形成的假腺樣結構，周圍可見淋巴細胞包繞。穿入現象是指淋巴細胞進入肝細胞胞漿的組織學表現，是一個細胞透過了一個更大的活動性滲透細胞，多見于活動性界面炎區域，有報道指出約65%的AIH患者可見淋巴細胞穿入現象[39]。根據簡化的AIH綜合評分診斷標準，淋巴細胞穿入現象和玫瑰花環形成是AIH患者典型的組織學特點。另外，部分情況下患者肝組織學發現嗜酸性粒細胞、肝實質塌陷等表現也提示AIH可能。研究發現即使是早期AIH患者也幾乎均存在肝纖維化，而且肝組織炎癥程度和纖維化程度與相應的血清生化等指標表現并不一致[3,31-33]；臨床上更是有近乎1/3的AIH患者在診斷之初即已存在肝硬化或者橋接性壞死，其預后遠差于無上述組織學表現者，也再一次證明AIH患者行肝組織學檢查的重要性和必要性[38]。

4 治療與預后

歐洲肝臟研究協會(EASL)建議在開始使用潑尼松(龍)2周后引入硫唑嘌呤(AZA)，以避免在持續存在病理性肝酶的情況下，原發性無應答和AZA誘導的肝毒性混淆，這也是目前推薦的AIH一線標準治療方案。既往研究數據顯示標準治療方案可使65%～80%的AIH患者獲得緩解，然而仍有20%以上的患者對標準治療方案無應答或無法耐受。而Lamers等[40]回顧了11個已發表的隨機對照試驗共578例患者，發現應答者比例僅約43%，遠低于目前標準治療的文獻緩解率；因此尋找其他合適的替代方案是非常有必要的。

AIH的二線治療方案主要為替代AZA的免疫抑制劑，如環孢素A(CyA)、他克莫司(FK506)、嗎替麥考酚酯(MMF)、環磷酰胺等[41]。環孢素、他克莫司、環磷酰胺等已被用作AIH的補救治療，但它們被證明有明顯的副作用，妨礙了它們作為維持治療的應用[42]。嗎替麥考酚酯(MMF)是目前應用最廣泛的AIH二線治療藥物，既往研究表明MMF對于不能耐受硫唑嘌呤治療的AIH患者具有補救治療作用，而對硫唑嘌呤無應答的患者MMF的療效較差[9]。數據顯示潑尼松(龍)聯合嗎替麥考酚酯(MMF)治療，可使 39%～84%的患者獲得緩解，且該方案允許快速的類固醇撤除，可以避免多種皮質類固醇副作用[43]，甚至有研究指出應用MMF治療是AIH患者獲得完全緩解的獨立預測因子[44]。故MMF曾被認為是最有希望替代AZA的藥物。不過也有研究顯示34%～78%的患者應用嗎替麥考酚酯出現無反應或藥物不耐受而停藥。

AIH患者多需要長期維持治療，無論是標準治療方案還是其他二線藥物治療方案，均有較高的概率出現副反應，甚至因副反應顯著而不得不更換方案或終止治療。潑尼松(龍)治療AIH的副作用發生率為12%～19%，主要表現為容貌改變、糖尿病、情緒不穩定、高血壓和骨質疏松等。硫唑嘌呤治療AIH的副作用發生率為5%～10%，主要表現為惡心、嘔吐、皮疹、白細胞減少癥、胰腺炎和肝臟毒性等。MMF治療AIH的副作用發生率為3%～34%，主要表現為白細胞減少癥、骨髓抑制、感覺異常、惡心和淋巴組織增生性疾病，且其具有致畸性，不建議用于妊娠期女性[45]。而對于伴有肝硬化的患者，各種藥物發生副作用的概率更大。

未經治療的患者或無反應者的預后很差，常見肝硬化進展和門靜脈高壓癥的發生，最終需要原位肝移植或死亡[46]。準確來說，據報道未經治療的患者10年生存率低至10%，而重度AIH中位生存期僅為3.3年，相比之下，接受治療的AIH患者的5年生存率為90%，與一般人群相似[47]。對于AIH患者提倡個體化治療，根據血清轉氨酶和IgG恢復情況調整激素劑量，對于晚期患者也可以選擇肝移植治療，但目前無論哪種治療方法均存在一定的復發率。因此，早期準確診斷AIH非常必要，有助于盡可能的阻止AIH向肝硬化代償期、失代償期、肝癌等進展。

5 展望

隨著經濟的發展，人們生活方式的轉變，AIH發病率逐年升高；由于AIH無特異的臨床表現，早期診斷依賴于肝臟穿刺活檢，導致漏診、誤診率增高。AIH患者多需要類固醇類激素加免疫抑制劑維持治療，長期用藥帶來各種副反應、并發癥以及停藥后復發等問題，給人們的健康和生活帶來沉重負擔。目前AIH發病機制尚不明確，AIH的診斷缺乏簡單特異性的標志物，缺乏更有效的替代治療手段，這些都有待于進一步的探索和研究。近年來，有關于AIH的個體化、精準化治療管理引起醫務人員的廣泛重視。鑒于現階段AIH標準治療方案效果不理想，部分患者難以耐受或應答不佳，AIH的個體化長期治療應運而生，根據不同患者的臨床特點、藥物反應，制定適宜的治療方案，以期獲得更好的治療效果。