小劑量甲氨蝶呤引起中毒性表皮壞死松解型藥疹一例

魏威勝　張嬌

【關鍵詞】 甲氨蝶呤;系統性紅斑狼瘡;中毒性表皮壞死松解癥

中圖分類號：R758.25 文獻標志碼：B DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2019.11.018

中毒性表皮壞死松解癥（TEN）是一種嚴重的重癥藥疹，臨床少見，近年國內外的文獻報道中，因較小劑量的甲氨蝶呤（MTX）導致的TEN更為罕見。本例患者因系統性紅斑狼瘡（SLE）使用小劑量MTX后，迅速出現中毒性表皮壞死松解型藥疹，發病急且病情重，皮損累及全身皮膚約33%，應用糖皮質激素和丙種球蛋白沖擊治療后，預后良好，現報告如下。

1 病例介紹

患者女，13歲，因全身泛發性紅斑、水皰、糜爛伴發熱1周，于2018年6月1日入院。3年前，患者面部出現蝶形紅斑，日曬后加重，確診為“系統性紅斑狼瘡”，并一直在門診定期復診。1周前，患者口服的強的松減量至每天28 mg，并加用甲氨蝶呤7.5 mg靜脈輸液，次日，患者的雙手背、耳廓出現水腫性紅斑、斑丘疹，逐漸蔓延至全身，并出現發熱，體溫波動在37.0～38.5℃之間，門診擬“系統性紅斑狼瘡”收入院。患者起病以來，精神尚可、食欲不振、睡眠可，大小便正常，近一個月體重增加4 kg。體檢：面頸部、胸背部、四肢水腫性紅斑、斑丘疹，部分融合成片，見少許水皰，部分糜爛，表面結淡黃色痂，皮損面積約占全身皮膚33%（見圖1）。

入院時實驗室檢查，血常規：白細胞計數 2.52×109/L，紅細胞計數 4.57×1012/L，血紅蛋白 111.00 g/L，中性粒細胞絕對值 1.35×109/L，淋巴細胞絕對值 0.72×109/L;電解質六項：總鈣 2.20 mmol/L，磷 1.25 mmol/L;免疫五項：C4 0.15 g/L。自身免疫抗體：ANA定量-免疫熒光法 1∶1000陽性，粗顆粒型，nRNP/Sm-免疫印跡法陽性，Sm-免疫印跡法弱陽性，SS-A-免疫印跡法陽性;促腎上腺皮質激素（ACTH） 0.32 pmol/L。甲氨蝶呤血藥濃度<0.05 μmol/L，尿蛋白定量、肝功、腎功、血沉、風濕三項、血葡萄糖、乙肝兩對半、尿紅細胞位相抗中性粒細胞胞漿抗體及心電圖、胸片等未見明顯異常。皮損組織病理檢查見圖2。最終診斷：（1）中毒性表皮松解型藥疹;（2）系統性紅斑狼瘡。入院治療：予甲潑尼龍80 mg/d，免疫球蛋白（IVIG）15 g/d沖擊治療5天，頭孢曲松鈉抗感染，美能片調節免疫抗炎，泮托拉唑護胃，鈣爾奇D補鈣，補達秀補鉀，外用尿囊素、他克莫司乳膏等治療，5天后，頭頸、胸背部四肢紅斑減少，水皰漸消退干涸（見圖1），2周后出院。

2 討論

MTX是二氫葉酸還原酶拮抗劑，是一種療效好、價格低廉、耐受性好的抗風濕藥，是大多數中度活動性SLE的首選方案[1]。國外Carneiro等[2]報道，每周15～20 mg的小劑量MTX可有效控制SLE的發熱、皮疹及關節炎等癥狀，不良反應輕，耐受性好，在臨床上有助于降低患者糖皮質激素治療的劑量。MTX亦有毒副作用及免疫介導的藥敏反應，主要表現為皮膚黏膜的損害和肝腎功能損害、胃腸道反應等，嚴重者出現骨髓抑制，可并發感染而導致死亡[3]。

TEN是一種嚴重的重癥藥疹，其發病機制復雜，有學者認為與TEN患者的遺傳易感性及免疫學機制密切相關，藥物的活性代謝產物對角質形成細胞產生細胞毒性作用，之后在單核巨噬細胞、體液免疫及多種細胞因子等免疫反應的共同作用下導致角質形成細胞廣泛凋亡。臨床上TEN發病率雖然不高，為每百萬人口為0.4～1.2[4]，但發病急，進展快，皮損重，并發癥較多，容易導致肝腎功能損害、水電解質紊亂等，病死率高達25%～50%[5]。

近年國外Sancheti等[6]亦有低劑量MTX治療紅斑狼瘡致TEN的個案報道，Chen等[7]報道了甲氨蝶呤導致的表皮壞死共24例，國內的段云等人[8]報道大劑量MTX化療，并發中毒性大皰表皮松解型藥疹2例，均死亡。郭群依等[9]報道甲氨蝶呤致TEN 4例，其中2例死亡。所以在臨床工作中，我們遇見SLE患者并發TEN應積極尋找病因，如果用MTX后出現明顯的不良反應，應及時明確診斷和規范治療，避免延誤病情。目前TEN治療的藥物選擇主要包括糖皮質激素和IVIG，其中IVIG 建議總量為2～3 g/kg;使用糖皮質激素可能導致感染風險、胃腸道出血及死亡率增加，而國內的北京協和醫院總結了82例SJS/TEN經驗，認為激素具有抗過敏、抗休克、抗滲出作用，聯合IVIG的效果更好[10]。

本例患者入院后在皮膚科層流病房隔離治療，大劑量的糖皮質激素和靜脈注射用IVIG沖擊治療、抗感染支持治療和水化、堿化尿液以促進排泄，加強皮膚護理換藥，治療效果良好，并沒有出現明顯的感染、胃腸道出血、骨骼抑制等繼發損害。

參 考 文 獻

[1]Pego-Reigosa JM，Cobo-Ibáez T，Calvo-Alén J，et al.Efficacy and safety of nonbiologic immunosuppressants in the treatment of nonrenal systemic lupus erythematosus： A systematic review[J]. Arthritis Care & research，2013，65（11）：1775-1785.

[2]Carneiro JR，Sato EI.Double blind，randomized，placebo controlled clinical trial of methotrexate in systemic lupus erythematosus[J].J Rheumatol，1999，26（6）：1275-1279.

[3]周亮，衛晉菲，王心慧，等.甲氨蝶呤國外不良反應及處置研究進展[J].實用藥物與臨床，2013，16（11）：1074-1076.

[4]姚唯一，潘倩，張安平.SJS/TEN分子遺傳學研究進展[C]//中華醫學會第十八次全國皮膚性病學術年會，論文匯編，北京：2012.

[5]吳志華.現代皮膚性病學[M].廣州：廣東人民出版社，2000：184，192.

[6]Sancheti K，Podder I，Gharami RC.Toxic Epidermal Necrolysis Like Reaction due to Low-dose Methotrexate in a Case of Cutaneous Lupus Erythematosus：A Rare Occurrence[J]. Indian J Dermatol，2016，61（1）：102-104.

[7]Chen TJ，Chung WH，Chen CB，et al.Methotrexate-induced epidermal necrosis： A case series of 24 patients[J].Journal of the American Academy of Dermatology，2017，77（2）：247-255.

[8]段云，陳書長，周道斌，等.大劑量甲氨蝶呤（MTX）化療引發中毒性大皰表皮松解型藥疹兩例報道[C]//中國抗癌學會.中國抗癌協會臨床腫瘤學協作中心第五屆學術年會論文集.上海：2001.

[9]郭群依，馮長偉.甲氨蝶呤致中毒性表皮壞死松解癥4例臨床分析[J].腫瘤學雜志，2011，17（4）：301-302.

[10]Chen J，Wang B，Zeng Y，et al.High-dose intravenous immunoglobulins in the treatment of Stevens Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis in Chinese patients：a retrospective study of 82 cases[J].Eur J Dermatol，2010，20（6）： 743-747.

（收稿日期：2019-08-05 修回日期：2019-08-30）

（編輯：潘明志）

作者簡介：魏威勝，男，副主任醫師，醫學學士。E-mail：64920649@qq.com

[本文引用格式]魏威勝，張嬌.小劑量甲氨蝶呤引起中毒性表皮壞死松解型藥疹一例[J].右江醫學，2019，47（11）：878-880.