探求認知的奧秘
——腦與認知科學國家重點實驗室

果蠅行為與細胞分子生物學實驗平臺

腦與認識科學關乎人類社會的發展進步，揭示人腦的運行機制，探索人類認知發展的奧秘，早已成為全世界科學家們廣泛關注的前沿領域。2005年，經科技部批準，腦與認知科學國家重點實驗室開始建設，于2007年通過驗收并正式開放運行。其在之后的兩次國家重點實驗室評估中均獲“優”。

多年來，腦與認知科學國家重點實驗室圍繞“認知的基本單元”“學習和抉擇”的認知科學重大科學問題，開展了多進化層次、多認知層次、多學科層次的研究，取得系統的、原創性的成果。實驗室還開展了認知的分子神經機制及認知障礙的卓有成效的研究。實驗室特別注重發揮認知科學對腦疾病研究不可替代的作用，在認知變量、認知實驗范式、腦認知成像等方面，開展了多種精神和神經疾病的科學定義和行為模型、客觀行為檢測和診斷方法的創新研究。近5年來，實驗室主持了原“973”項目、基金委創新群體項目、中國科學院先導項目等多項重大項目，發表S C I論文400余篇。

實驗室現有面積9000多平方米，已初步建成并完善了以腦功能成像方法為橋梁，把分子遺傳、細胞生理、腦功能成像和心理行為4個層次的研究方法結合起來的實驗環境。目前，實驗室擁有腦成像研究平臺、果蠅行為與細胞分子生物學實驗平臺、分子神經研究平臺3大實驗平臺。

自主搭建科研設備

腦磁圖（MEG）設備可通過探測大腦神經活動產生的顱外微弱的磁信號，來反映神經活動發生的位置和時間過程。與其他腦成像技術相比，腦磁圖設備能觀測到功能磁共振成像（fMRI）無法獲得的腦功能實時動態信息，空間定位精度顯著高于腦電（EEG），且安全、無創，是腦科學研究中的先進技術手段。腦磁圖在臨床醫學上也有重要應用，例如在癲癇病灶的定位、術前語言功能區定位等領域具有特殊重要的作用。

傳統腦磁圖設備基于超導量子干涉儀（SQUID），需在超低溫下運行，購置和運行成本高昂，且探頭位置固定并距頭皮較遠，適應性差，大大妨礙了該技術的普及?；谠哟帕τ嫷哪X磁圖系統是近年來新出現的技術，可在常溫下工作，探頭可緊貼頭皮，具備低建設/運行成本、高靈敏度和高適應性（可做成可穿戴式系統）的優勢，有望提高腦磁圖普及率并拓展到更多的研究和臨床領域。

2018年9月，生物物理所腦與認知科學國家重點實驗室完成了我國首臺基于原子磁力計的新型多通道腦磁圖系統原型機，并成功獲得高質量腦磁信號。與傳統SQUID腦磁圖系統相比，該原型機信噪比局部提高一倍以上，在某些應用上，通過調整探測器布置，可使用比傳統SQUID腦磁圖少得多的探頭就能達到相同或更高的定位精度。該原型機可有效探測海馬、小腦等傳統腦磁無法有效探測的腦深部區域，還可有效應用于傳統腦磁圖難以應用的低齡兒童、帕金森患者等群體，在發育心理學和腦疾病診斷等領域有著潛在的應用前景。

同月，實驗室又在3T磁共振成像系統上搭建清醒猴功能磁共振成像技術平臺，并獲得首批高信噪比清醒猴功能磁共振圖像，實現了我國在該領域的技術突破。

功能磁共振成像是近代腦科學發展史上極為重要的一項技術，它實現了特定狀態與任務下全腦活動情況的非侵入式、快速獲取，被廣泛運用于包括正常被試和病患在內的人類被試的腦科學和腦疾病研究，取得了大量有重要意義的研究發現。非人靈長類動物（特別是各方面最宜進行實驗的猴類）憑借與人類在遺傳、生理、神經解剖和行為上的相似性，自從20世紀中期開始，就已經被廣泛用于腦科學的研究。清醒猴功能磁共振成像為腦科學研究提供了一個絕佳窗口，近年來在國際腦科學研究中受到了廣泛的重視，其獨特的技術優勢已在腦科學研究的多個領域中展現。

但是，由于使用磁共振兼容材料固定動物頭部、使用人體磁共振成像設備掃描動物需要特制線圈和掃描序列等各方面的困難，實現清醒猴功能磁共振成像是一項很大的技術挑戰，目前在全球范圍內，能夠成功并有效地使用該技術進行研究的機構屈指可數。在我國，雖然麻醉猴的成像工作已經開展，但是在清醒猴上進行腦功能磁共振成像需突破一系列技術難關。

實驗室自主搭建的清醒猴功能磁共振成像技術平臺將為我國學者基于清醒猴的腦科學與腦疾病研究提供一個新型有效的實驗手段，有助于建立和加強我國靈長類動物研究方面的優勢，為腦科學基礎研究和轉化醫學研究產生突破性成果創造條件。

創新成果進展

2019年2月，腦與認知科學國家重點實驗室研究人員發現了精確控制抑制性GABA能神經元的神經環路機制，并揭示了該調控作用對于記憶形成中突觸修飾的關鍵作用。

大腦如何實現有效的學習記憶是神經科學領域最為重要的問題之一，而特定神經環路的突觸修飾是記憶形成的重要機制。去抑制神經環路在哺乳動物大腦功能中也發揮著重要作用。這一研究結果不僅加深了對去抑制神經機制的認識，也說明學習記憶在不同物種之間是保守型的。

2019年3月，實驗室在神經科學雜志The Journal of Neuroscience發表了題為“Cenpj regulates cilia disassembly and neurogenesis in the developing mouse cortex”的研究成果，該工作闡明了在小鼠大腦皮層發育過程中中心體蛋白C e n p j對體內纖毛解聚和神經發生的調控作用。

頭小畸形是一類神經系統發育型疾病，頭小畸形患者的頭部尺寸僅為正常同齡人的三分之一，伴有智力發育障礙、情緒失控等癥狀，嚴重影響患者的正常生活。導致頭小畸形的突變大都是編碼中心體蛋白的基因，該論文關注一種導致頭小畸形的中心體基因C e n p j，它不僅可以調控中心粒的生長，也可以控制細胞骨架結構。

為了探討人類C e n p j突變引起腦發育缺陷的病理機制，研究人員首先利用Cre-Loxp的技術在小鼠的大腦皮層中特異性敲除Cenpj基因后得到Cenpj條件敲除小鼠（CenpjCKO）。這些小鼠穩定地出現了類似于頭小畸形病人的病理特征，包括頭小，皮層變薄，神經元數量減少的表型。他們研究發現胚胎期的Cenpj條件敲除小鼠（CenpjCKO）的神經干細胞數量顯著減少，增殖分裂能力明顯降低，并伴隨有大量的細胞凋亡現象。他們還發現由于C e n p j基因的缺失，纖毛，這種真核細胞表面的細胞器也會發生結構的改變。神經干細胞的纖毛由于C e n p j基因的缺失而變長，纖毛附屬物結構也變得異常。

此外，在成體期，Cenpj缺失會導致成體神經干細胞中的初級纖毛和運動纖毛變得細長，腦室下區（SVZ）的細胞增殖減少以及嗅球新生神經元數量降低。通過轉錄組學的研究和分析，研究人員發現Cenpj通過一種末端導向的運動蛋白Kif2a調節纖毛的分解和神經發生，纖毛不能在細胞周期發生前分解可能是神經前體細胞周期延遲和神經發生障礙的原因。這項研究為深入了解纖毛在人類皮層發育和Cenpj突變引起的原發性頭小頭畸形中的作用提供了依據。

2019年5月17日，實驗室研究人員又在PLOS Genetics期刊在線發表了題目為“TDP-43 induces mitochondrial damage and activates the mitochondrial unfolded protein response”的研究論文，報道了RNA結合蛋白TDP-43進入線粒體導致線粒體損傷并激活線粒體去折疊蛋白反應（UPRmt）。這一研究為核定位的RNA結合蛋白靶向線粒體提供了重要證據，為未來開發治療衰老相關神經退行性疾病的診斷工具和治療方法提供重要研究思路。

目前，腦與認知科學國家重點實驗室與MIT、UCLA、UPenn、University of Nottingham，Queensland University等建立了多個腦與認知科學領域的聯合實驗室。通過不斷探索與合作交流，實驗室將會取得更多影響世界的中國創新成果。