從《冠心病合理用藥指南》看尼可地爾在冠心病治療中的作用

張紫萍 方廣 郭秀彩

廣州市第十二人民醫院藥劑科（廣州510100）

由國家衛生計生委合理用藥專家委員會和中國藥師協會組成的指南修訂聯合委員會經過多次修改，并經多方評審的《冠心病合理用藥指南》于2018年6月發布，它可以作為實用性和便捷性兼具的冠心病用藥工具供醫師和藥師參考使用，促進冠心病治療中能正確用藥、合理用藥、規范用藥。本文旨在對該指南中尼可地爾的重要推薦進行解讀和說明，促進尼可地爾臨床的合理使用。

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病），是指由于冠狀動脈粥樣硬化使管腔狹窄或閉塞導致心肌缺血、缺氧或壞死而引發的心臟病［1］。藥物治療是冠心病治療的基石，主要包括抗血栓（抗血小板、抗凝）藥物和溶栓藥物，減輕心肌耗氧藥物（β阻滯劑），緩解心絞痛藥物（硝酸酯類），調脂穩定斑塊藥物（他汀類藥物）等。

正確的藥物治療對于冠心病的一級、二級預防、治療和康復均有十分重要的意義。患者即便選擇接受經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）和冠狀動脈搭橋術（cor?onary artery bypass grafting，CABG）［2］治療，在圍手術期以及術后仍需堅持長期規范化的藥物治療。冠心病治療用藥根據其作用分為改善缺血、減輕癥狀的藥物和預防心肌梗死、改善預后的藥物兩大類。預防心肌梗死、改善預后的藥物包括阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛、抗凝藥物、β受體阻滯劑、他汀類藥物和血管緊張素轉化酶抑制劑等。改善缺血、減輕癥狀的藥物主要包括β受體阻滯劑、硝酸酯類藥物、鈣通道阻滯劑以及其他藥物如曲美他嗪和尼可地爾等。其中尼可地爾因其獨特雙重作用機制，在冠心病治療中的應用日益廣泛。

尼可地爾自1984年上市以來，作為一種安全有效的冠心病治療藥物很快被日本和歐洲批準作為慢性穩定型心絞痛的長期治療方法。歐洲心臟病學會發布的指南就將尼可地爾推薦為慢性穩定性心絞痛的二線治療藥物［3］。《冠心病合理用藥指南》（第2版）指出尼可地爾是緩解心絞痛或心肌缺血的重要治療藥物［1］。在減輕癥狀、改善缺血的建議中明確如患者不耐受β受體阻滯劑或β受體阻滯劑作為初始治療藥物效果不滿意時可以選用尼可地爾作為減輕癥狀的治療藥物。與傳統的硝酸酯類相比，尼可地爾有其獨特的優勢，其在擴張動靜脈時對心率，血壓等血流動力學影響很小，產生抗心絞痛作用的臨床劑量對心臟收縮影響很小，并提供長期的心臟保護。因此，尼可地爾在臨床冠心病治療中越來越受到重視。

1 尼可地爾的作用機制

尼可地爾是煙酰胺衍生物，化學名為N?（2?羥基乙基）煙酰胺硝酸酯。尼可地爾具有硝酸根部分，能發揮類硝酸酯特性，可以作為一氧化氮的供體。通過其本身的硝酸基團與血管平滑肌上的巰基結合，激活鳥苷酸環化酶，升高細胞內的環磷酸鳥苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）的水平，同時反過來促進一氧化氮的釋放，降低細胞內鈣離子的水平，從而血管平滑肌細胞舒張，并最終導致降低心臟的前后負荷以及心肌耗氧量。

尼可地爾是首個用于臨床的ATP敏感的鉀離子通道開放劑，可以促使ATP敏感性鉀離子通道（ATP?sensitive potassium channel，KATP）的開放。已知KATP通道由鉀離子通道亞單位（K+?channel subunits，Kir6.x）和磺脲類受體（regulatory sulpho?nylurea receptors，SURs）組成。在不同的組織中，KATP通道由不同的亞單位組成。尼可地爾可以選擇性激活心肌上的Kir6.2/SUR2A和平滑肌上的Kir6.2/SUR2B。心肌上的KATP通道與心臟電生理活動密切相關，參與調解動作電位的持續時間，在缺血狀態下開放可以縮短動作電位時程，減少Ca2+超載，減少能量消耗，從而達到保護心肌的作用。血管平滑肌KATP通道的開放可促使K+外流，細胞膜超極化使電壓依賴性Ca2+通道失活阻止Ca2+內流從而降低了細胞內Ca2+的水平，最終導致肌球蛋白輕鏈去磷酸化和血管平滑肌松弛。另一方面，尼可地爾可通過開放線粒體KATP通道而表現出心臟保護作用。其機制可能是由于KATP通道的開放，增加了線粒體基質中的鉀離子，通過線粒體膜去極化減少了鈣在線粒體中的累積。防止鈣累積導致的線粒體解偶聯引發ATP合成減少和心肌功能障礙。而且，線粒體KATP通道的開放可以促發形成低水平的活性氧（reactive oxygen species，ROS），這是心肌細胞活性氧的主要來源，可以刺激線粒體中的抗氧化作用并抑制線粒體煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶。激活該保護信號通路，保證了線粒體氧化磷酸化和能量生產的能力，可以維持住線粒體膜的完整性、抑制信號凋亡的信號通路以及抑制線粒體超微結構變化和DNA斷裂［4］。

一氧化氮的釋放與KATP通道的開放之間還存在相互作用。因為尼可地爾釋放一氧化氮可以激活線粒體KATP通道的開放。其機制可能是一氧化氮、KATP通道和蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）之間復雜的相互作用。尼可地爾還有可能存在部分或完全獨立于KATP通道的保護作用，比如與其煙酰胺結構有關的抗自由基特性［5］。

2 改善心肌缺血癥狀，緩解心絞痛

尼可地爾的雙重冠狀動脈擴張作用，能夠緩解冠狀動脈痙攣，顯著增加冠狀動脈血流量，從而減輕心肌缺血，改善胸痛癥狀。在《冠心病合理用藥指南》（第二版）中推薦當冠心病不能耐受β受體阻滯劑或β受體阻滯劑作為初始治療藥物效果不滿意時，可使用尼可地爾作為減輕癥狀的治療藥物（Ⅰ類推薦，證據水平C）；當使用長效CCB單一治療或聯合β受體阻滯劑治療效果不理想時，將長效CCB換用或加用長效硝酸酯類藥物或尼可地爾（Ⅱa類推薦，證據水平C）。

尼可地爾對各種類型的心絞痛癥狀都有緩解作用，包括勞力型心絞痛、臥位心絞痛、心肌梗死后心絞痛、混合性心絞痛、變異型心絞痛和不穩定型心絞痛等，其總有效率達到71.8%。一項多中心、隨機對照、開放標簽的臨床試驗通過比較標準的抗心絞痛治療方案和加用尼可地爾的治療方案，發現在穩定型心絞痛的冠心病患者標準抗心絞痛治療的基礎上加用尼可地爾可顯著減少缺血發作次數，而且它的耐受性很好，沒有發現新的安全信號［6］。

對于微血管性心絞痛，尼可地爾可以持續改善預后，降低包括冠心病死亡、非致死性心肌梗死以及心源性胸痛計劃外住院事件的發生率。冠狀動脈微血管疾病（coronary microvascular disease，CMVD）是穩定型冠心病（stable coronary artery dis?ease，SCAD）的基本發病機制之一［3］，顯著增加冠心病患者的病死率。特別是長期高血糖患者，其冠狀動脈微血管病變風險隨血糖水平的升高而增加。綜述文獻指出，尼可地爾對混合型心絞痛和微血管性心絞痛更為有效［7］。在2017年的冠狀動脈微血管疾病的專家共識中，更是將尼可地爾推薦為冠脈微血管心絞痛的首選藥物［8］。2019版ESC指南將尼可地爾推薦用于減少心絞痛發作頻率并改善耐受量的二線治療［9］。

對于冠狀動脈痙攣性心絞痛，指南推薦在穩定期使用鉀通道開放劑尼可地爾。一項研究表明尼可地爾可預防麥角新堿引起的冠狀動脈痙攣，其對血管痙攣性心絞痛效果可能優于鈣離子拮抗劑。

尼可地爾通過促使KATP通道開放和類硝酸酯雙重機制發揮抗心絞痛的作用。尼可地爾既可以擴張動脈，增加冠脈血流，又可以舒張容量血管，減少前負荷；在擴張冠狀動脈大血管的同時還能改善其微循環；在增加冠狀動脈血流量的同時不影響血壓、心率及心臟傳導系統；與傳統的硝酸酯類相比，尼可地爾激活cGMP并不是依賴于NO，這種機制避免了巰基的耗竭所致的耐藥性產生［10］，因而尼可地爾不良反應發生率低，可長期應用。尼可地爾給藥后24 h持續有效，與硝酸酯類藥物無交叉耐藥。由于尼可地爾的作用機制與目前的抗心絞痛藥物均不同，且不存在聯合使用禁忌，所以在一種藥物療效不佳需要聯合用藥的時候，尼可地爾是一個很好的選擇。

3 PCI 圍手術期以及術后二級預防應用

在《冠心病合理用藥指南》（第2版）推薦尼可地爾作為急性冠狀動脈綜合征患者抗心肌缺血的首選治療藥物之一。因為尼可地爾除了擴張冠狀動脈，增加血流量，還通過開放心肌細胞線粒體上的ATP敏感性鉀通道，保護心肌線粒體，可以減少缺血/再灌注對心肌的損傷，減少心肌水腫及梗死面積。

PCI術后心肌損傷仍是一個重要的臨床問題。其相關的機制包括缺血/再灌注損傷、冠狀動脈微栓塞和側支閉塞。患者在接受PCI治療后發生微循環障礙，為醫源性冠狀動脈微循環功能障礙，臨床最常見為心肌梗死血管重建后“無復流”。心肌梗死再灌注后高達30% ～40%發生無復流，是為急性冠狀動脈微血管功能障礙［11］。此類現象預后差異大，常使簡單病變產生復雜結果，并且至今國際上無特效治療方法。而尼可地爾對冠狀動脈慢血流患者胸痛癥狀短期療效明顯，是治療冠狀動脈慢血流的一個新方向。尼可地爾可降低校正的TIMI幀數及使ST段回落，同時顯著降低心血管病死率及充血性心力衰竭發生率。KAWAI等［12］通過一項408例患者的隨機雙盲對照試驗的研究發現，不穩定性心絞痛患者在實施PCI前靜脈給予尼可地爾不僅可以顯著減少慢血流或無復流的現象，還能改善180 d心功能以及降低1年的血運重建率。ZHU等［13］納入七項研究共979例擇期PCI患者的薈萃分析表明尼可地爾雖不能降低心絞痛患者擇期PCI圍術期并發癥的發生率和不良心臟事件的發生率，但仍能改善無復流和冠狀動脈血流緩慢的情況。另一系統綜述和薈萃分析亦表明，尼可地爾可以改善圍手術期心肌梗塞和造影劑誘發的腎病，雖然尼可地爾對不良腦血管和心血管事件風險的影響并不明顯［14］。2019年的一項納入18項隨機對照試驗，共2 055例患者的薈萃分析指出在PCI治療之前使用尼可地爾可以顯著降低心臟無復流的發生率，改善接受直接PCI的ST段抬高型心肌梗死患者圍手術期冠狀動脈血流量、心臟收縮功能和預后［15］。

尼可地爾不僅在PCI圍手術期發揮作用，術后口服尼可地爾作為二級預防也能降低急性心肌梗死后的病死率。PCI術后長期使用尼可地可顯著降低PCI術后全因死亡風險達43%［16］。在一項日本冠狀動脈疾病研究中，對13 812例注冊患者平均隨訪長達2.7年，結果發現尼可地爾降低全因病死率高達35%，心源性死亡、致命性心肌梗死、腦血管死亡和充血性心率衰竭事件的發生率也明顯下降［17］。由此可見，尼可地爾在PCI圍手術期應用以及術后二級預防中均有重要意義。

4 冠心病特殊合并癥的保護作用

冠心病患者常常伴有一些高危因素如心力衰竭、高血壓、血糖異常、腎病等。這些危險因素通常不僅僅累及心臟，往往伴隨著一些合并癥或器官損傷。尼可地爾在治療冠心病上有時亦可以表現出對合并癥有利的優勢和保護重要器官的作用。對于心力衰竭合并心絞痛患者，在緩解心絞痛治療中指南推薦首選β受體阻滯劑，如不能耐受，可用尼可地爾（Ⅱ類推薦，證據水平C）。如使用β受體阻滯劑（或其替代藥物）治療后仍有心絞痛，可加用尼可地爾（Ⅱ類推薦，證據水平C）。一項對尼可地爾對慢性心力衰竭的系統評價［18］顯示，在傳統治療方案基礎上，無論是否與其他血管擴張劑合用，經口服途徑或靜脈途徑應用尼可地爾，均可對由缺血性心肌病（含PCI術后6個月的患者）、擴張性心肌病、瓣膜性心臟病、高血壓性心臟病等引起的慢性充血性心力衰竭患者的LVEF、PCWP及SVR方面，獲得較好的療效。黃偉勝等［19］研究發現在常規抗心衰治療基礎上口服尼可地爾可顯著提高慢性缺血性心肌病合并心力衰竭患者的臨床療效，改善患者心功能，且無明顯不良反應，患者耐受性好。在AHF早期階段應用靜脈尼可地爾可降低6個月內的心血管事件發生率。LEE等［20］的研究表明，尼可地爾聯合降壓藥物是治療高血壓的有效用藥方案，特別是聯合降壓效果較好但對于改善患者尿蛋白效果有限的降壓藥。聯合尼可地爾的降壓方案是優化治療結局的方法之一。尼可地爾屬于新型血管擴張劑的一種，相較于常規血管擴張劑，其除了具備促進開放鉀離子通道的作用以外，還能夠抑制鈣離子流入、舒張血管、保護腎臟，在降壓的同時干預并逆轉早期腎損害，延緩高血壓性腎病進展、提升患者臨床治療質量。ZHANG等［21］研究表明尼可地爾對胰島素的分泌無影響，其在激動心肌和平滑肌的KATP受體時，對胰腺上Kir6.2/SUR1型的KATP通道并無激活作用，這項研究表明尼可地爾在糖尿病患者中具有良好的耐受性，患者使用尼可地爾并不會干擾血糖水平。此外，HUSSEIN等［22］通過對腺嘌呤誘發的腎病大鼠模型進行研究，指出尼可地爾對腺嘌呤引起的血管和腎臟損害具有潛在的保護作用，這可能是由于血管鈣化的減弱，主動脈組織中Nrf2和eNOS基因的激活所致。

可見，尼可地爾在治療冠心病時，對于靶器官也起到很好的保護作用。

5 尼可地爾的不良反應

尼可地爾在冠心病治療中耐受性較好，日本一項多中心隨機雙盲試驗，與硝酸異山梨醇酯相比，尼可地爾治療不穩定心絞痛效果更佳，耐受性好。尼可地爾組不良反應發生率為7.1%，癥狀均較輕，多為輕度頭痛。尼可地爾的療效相當于或更優于單硝酸異山梨酯，且耐受良好，和單硝酸異山梨酯一樣安全。尼可地爾不良反應少，但是在使用時也要注意：重癥肝功能障礙患者，青光眼患者，高齡患者慎用，與硝酸酯類藥物聯用可能會引發搏動性頭痛，需要減量或停藥；與磷酸二酯酶5阻斷作用的勃起障礙治療劑如枸櫞酸西地那非、鹽酸伐地那非水合物、他達拉非等藥物聯用可能引起血壓過度下降，因此正在服用磷酸二酯酶5阻斷劑的患者禁用；另外，尼可地爾禁用于心源性休克、伴左心衰竭、低血壓和特異性體質的患者。

6 小結

尼可地爾在冠心病治療中的應用非常廣泛。尼可地爾擴張冠狀動脈改善微循環，抑制鈣離子內流保護心肌、改善預后。它能夠緩解各型冠心病的心絞痛癥狀，特別是對于冠狀動脈微血管病變的心肌缺血患者，尼可地爾可作為首選治療藥物。尼可地爾還可用于冠心病的長期二級預防治療，減少心肌梗死、腦血管死亡等事件。此外，尼可地爾對不同靶器官中也表現出了較好的保護作用。隨著臨床使用及研究的不斷深入，尼可地爾在冠心病的應用也會越來越明確。