超聲對乳腺癌腋窩淋巴結狀態評估的應用進展

李智博 周軍

三峽大學第一臨床醫學院超聲科（湖北宜昌443003）

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，2018年全球新發病例約為210萬例，且乳腺癌的發病率呈逐年上升的趨勢［1］。腋窩淋巴結是乳腺癌患者最常見的轉移部位，有腋窩淋巴結轉移的乳腺癌患者的5年生存率不足72%，而無腋窩淋巴結轉移的乳腺癌患者的5年生存率約為82%［2］。因此，鑒別腋窩淋巴結的良惡性對乳腺癌患者具有重要意義。早期乳腺癌患者主要依靠腋窩淋巴結清掃（axillary lymph node dissection，ALND）進行腋窩淋巴結分期，隨著現代乳腺外科的發展，前哨淋巴結活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）已取代ALND成為腋窩淋巴結分期的金標準［3］。然而，SLNB也存在精準定位困難、手術創傷大以及傷口易形成血腫等不足［4］。超聲具有便捷、無創、可重復性等優勢，既能在術前評估腋窩淋巴結的良惡性，又能為預后的判斷提供參考，是臨床上評估腋窩淋巴結狀態的重要手段。本文就不同超聲技術在評價乳腺癌腋窩淋巴結中的應用進展進行綜述。

1 二維灰階超聲在評價乳腺癌腋窩淋巴結中的應用

二維灰階超聲是臨床上常用的評估手段，根據腋窩淋巴結的大小、邊緣、內部回聲等形態學特征，醫生可以對腋窩淋巴結的狀態進行評估。正常腋窩淋巴結表現為腎形結構，中心的髓質呈高回聲，周邊的皮質呈低回聲，縱橫比＞2［5］。在乳腺癌患者發生腋窩淋巴結轉移的早期階段，腋窩淋巴結的淋巴管及邊緣竇是癌細胞最先侵及的部位，從而出現局部皮質增厚的征象。VIJAYARAGHAVAN等［6］通過對178例乳腺癌患者的腋窩淋巴結進行超聲檢查并穿刺活檢，指出3 mm為腋窩轉移性淋巴結的最大皮質厚度界值。JACKSON等［7］依據該標準對513例乳腺癌患者的腋窩淋巴結進行評估，發現二維灰階超聲的靈敏度與特異度分別為71%、83%。此外，轉移性腋窩淋巴形態多呈現類圓形，且出現縱橫比＜1.5、內部回聲不均以及皮質偏心性增厚等征象［8-9］。PATRICIA等［10］通過對乳腺癌患者腋窩淋巴結進行超聲檢查，指出皮質增厚和淋巴門結構消失是與腋窩淋巴結轉移密切相關的重要征象，其中淋巴門結構消失最具特異性。因此，當腋窩淋巴結出現皮質增厚超過3 mm、縱橫比減小、淋巴門結構消失等征象時，應考慮轉移性腋窩淋巴結的存在。然而，通過二維灰階圖像上的改變來鑒別腋窩淋巴結的良惡性是一種初步的評估方法，不能單純地據此判斷，通常需要聯合其它超聲技術，更好地評估腋窩淋巴結狀態。

2 彩色多普勒超聲在評價乳腺癌腋窩淋巴結中的應用

彩色多普勒超聲可以顯示淋巴結的血流分布情況，是對二維灰階超聲的一種有效補充。正常淋巴結多為門型血流；由于腫瘤新生血管的生成，轉移性淋巴結多呈現周邊型或混合型血流［11］。陳泳愉等［12］研究發現，當腋窩淋巴結內部及周邊出現血流信號時，診斷轉移性腋窩淋巴結的靈敏度和特異度為75.9%和95.7%。此外，GUO等［13］通過對425例乳腺癌患者的超聲圖像分析指出，當腋窩淋巴結發生轉移時，彩色多普勒圖像上會出現外周血流量增加的征象。通過應用彩色多普勒超聲對乳腺癌腫瘤的血供情況與轉移性腋窩淋巴結進行分析，YU等［14］發現腫瘤中穿支血管的存在與轉移性腋窩淋巴結存在相關性，且腋窩淋巴結轉移的風險隨著穿支血管數目的增加而增加。由于在彩色多普勒圖像上，部分腋窩淋巴結的血流信號容易出現重疊，臨床上通常結合彩色多普勒超聲與二維灰階超聲的圖像表現對腋窩淋巴結進行評估，提高診斷準確性。

3 彈性成像在評價乳腺癌腋窩淋巴結中的應用

超聲彈性成像是通過對組織施加激勵，觀察局部組織在激勵前后的位移程度，推算出組織的硬度，并用灰階或彩色編碼成像的一項技術。目前用于診斷淋巴結的彈性技術主要為實時組織彈性成像技術（real?time elastography，RTE）與剪切波彈性成像技術（shear wave elastography，SWE）。

3.1 RTE進行RTE時，操作者需要對腋窩淋巴結及周邊組織人工施壓，計算機將組織的應變信息轉化為應變分布圖，通過觀察淋巴結內軟硬區域所占的比例進行評分。正常淋巴結較軟，評分偏低；轉移性淋巴結較硬，評分偏高。目前常用彈性5分評分法對病灶進行分析。XU等［15］應用5分法對腋窩淋巴結進行評估，以2分的彈性評分診斷為良性，以3分的彈性評分診斷為惡性，得出RTE的靈敏度與特異度分別為78%、93%，而二維灰階超聲的靈敏度與特異度為92%、73%，兩種技術聯合使用的靈敏度與特異度分別為88%、96%，表明彈性超聲有更高的特異度，而二維灰階超聲有更高的靈敏度，二者聯合使用的診斷準確性更高。另有研究［16］通過應變率對腋窩淋巴結進行評估，指出當取應變率的臨界點為1.98時，RTE鑒別轉移性腋窩淋巴結的靈敏度與特異度分別為86.4%、85.3%。然而，該技術也存在一定的不足，如對操作者手法要求較高、評分易受操作者主觀影響等，今后需要標準化的操作規范來減少人為帶來的誤差。

3.2 SWE相比于RTE，SWE是通過超聲探頭發射聲輻射脈沖施加激勵，在組織中產生剪切波，根據不同組織中剪切波傳播速度的差異，分析出組織的硬度。該方法克服了對檢查者的操作依賴性，并可以對組織進行量化分析。通過對106例乳腺癌患者的腋窩淋巴結行SWE檢查，ZHAO等［17］發現良性腋窩淋巴結與惡性腋窩淋巴結的最大彈性值和平均彈性值均有明顯差異，受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線下面積分別為0.740與0.725。鄭寶群等［18］研究指出，2.755 m/s的剪切波速度為鑒別良惡性腋窩淋巴結的界值，即剪切波速度大于2.755 m/s的淋巴結考慮為惡性，而剪切波速度小于2.755 m/s的淋巴結考慮為良性。此外，BAE等［19］通過對63例乳腺癌患者的腋窩淋巴結進行體外SWE檢查，并計算淋巴結的彈性值與相鄰皮下脂肪組織彈性值的比值，指出良惡性淋巴結之間彈性值比值的差異有統計學意義，可以作為鑒別診斷的參考指標。目前，SWE評估腋窩淋巴結的參數尚未完全確定，還需要更多研究來完善SWE評估的參數，提高SWE診斷轉移性腋窩淋巴的效能。

4 超聲造影在評價乳腺癌腋窩淋巴結中的應用

超聲造影是通過使用造影劑來獲得組織器官的血流以及灌注模式的一項技術。相較于二維灰階超聲，超聲造影可以增強圖像的對比分辨率，提供更多的鑒別信息。目前，淋巴結超聲造影的增強模式多分為均勻增強型、不均勻增強型、微弱增強或無增強型。AGLIATA等［20］對50例乳腺癌患者的腋窩淋巴結行超聲造影檢查，指出轉移性淋巴結多呈不均勻增強型或無增強型，正常淋巴結呈均勻增強型。通過對92例乳腺癌患者的腋窩淋巴結行超聲造影，STEPPAN等［21］發現轉移性腋窩淋巴結的增強程度與強化時間均明顯大于正常的腋窩淋巴結。此外，XU等［22］研究表明，超聲造影對良惡性淋巴結鑒別診斷的靈敏度與特異度分別為83.3%、87.5%，ROC曲線下面積為0.854。

臨床上常用于定位腋窩前哨淋巴結（sentinel lymph node，SLN）的方法主要為藍染法和核素顯像法，但均存在操作復雜及輻射等不足，超聲醫生目前正嘗試通過經皮超聲造影檢查對乳腺癌患者SLN定位并判斷其良惡性。SHARMA等［23］通過對乳腺癌患者的SLN行超聲造影檢查，指出發生轉移的SLN多表現為不均勻增強或無增強，而未發生轉移的SLN多表現為均勻增強。LI等［24］對453例乳腺癌患者的研究顯示，經皮超聲造影預測前哨淋巴結轉移的靈敏度與特異度分別為96.8%、91.9%，表明超聲造影對SLN的定位具有良好應用前景。

目前尚缺少大規模的臨床超聲造影研究，增強模式與造影劑的選擇有待更多的病例證實。已有研究［25］將抗腫瘤藥物負載到超聲微泡造影劑上，通過微泡靶向治療腫瘤病灶，未來超聲造影有望成為臨床上一種新的治療手段。

5 超聲引導下穿刺活檢術在評價乳腺癌腋窩淋巴結中的應用

良惡性腋窩淋巴結在形態學上具有一定的相似性，對腋窩淋巴結行穿刺活檢可以明確其性質。超聲引導下穿刺活檢術具有操作簡便、創傷小等優點，已在臨床得到廣泛使用。樂堅等［26］通過對225例乳腺癌患者腋窩淋巴結行超聲引導下細針穿刺活檢術（ultrasound?guided fine needle aspi?ration，US?FNA），發現其診斷乳腺癌腋窩淋巴結轉移的靈敏度、特異度及準確度分別為81%、98%、89%。此外，聯合超聲造影及淋巴結穿刺活檢術可進一步提高診斷的準確性，并為前哨淋巴結的良惡性鑒別提供更多信息。RAUTIAINEN等［27］對54例乳腺癌患者于乳暈外上象限皮下注射造影劑，觀察同側腋窩前哨淋巴結的增強表現，并對前哨淋巴結行細針穿刺活檢，結果顯示超聲造影聯合細針穿刺活檢術診斷乳腺癌前哨淋巴結轉移的的靈敏度、特異度及準確度分別為66.7%、100%、94.4%。然而，由于細針抽取出來的組織量少而難以行組織學分類，且容易出現假陰性，需結合其他超聲技術聯合使用提高診斷能力。

超聲引導下空芯針穿刺活檢（ultrasound?guided core needle biopsy，US?CNB）因其取材量足、準確性高等特點，也在臨床上得到應用。BALASUBRA?MANIAN等［28］通 過對US?FNA與US?CNB對腋 窩淋巴結鑒別診斷的準確性進行薈萃分析，發現US?FNA的靈敏度和特異度分別為74%、100%，US?CNB的靈敏度和特異度分別為88%、100%，但US?CNB的并發癥發生率高于US?FNA，因此應根據臨床實際情況選擇穿刺技術。

6 超聲結合人工智能技術在評價乳腺癌腋窩淋巴結中的應用

在醫學影像領域，目前最常見的兩種機器學習方法是影像組學和深度學習。影像組學是一個將數字醫學圖像轉換為高維、可開采數據的過程。通過高通量提取大量的圖像定量特征，提高診斷和預測的準確性。影像組學有以下兩個優勢：一是通過對影像數據進行特征提取，得到大量病灶深層次的特征；二是通過分析影像與臨床信息的相關性，為臨床診斷提供信息［29］。深度學習則是由多層級聯的非線性處理單元組成，通過讓機器從圖像中自動學習有區別的特征，并對這些特征量化處理，從而提高診斷準確性。深度學習的優勢在于它不需要耗時的人工注釋，節省了大量時間。因對二維圖像及三維圖像的數據處理效果最佳，卷積神經網絡（convolutional neural network，CNN）已成為醫學圖像分析中最常用的一種深度學習模型［30］。

SUN等［31］回顧性分析了2 395張乳腺癌患者的超聲圖像，并基于腫瘤內部、腫瘤周邊和腫瘤內部及周邊的三種區域，分別構建了3個CNN模型和3個影像組學模型。通過讓這6種模型對1 715張圖像的訓練集進行學習，并對680張圖像的測試集進行檢測。結果發現，基于腫瘤內部及周邊的聯合區域分析的CNN模型和影像組學模型效果最佳，CNN模型評估乳腺癌腋窩淋巴結轉移的靈敏度、特異準、準確度分別為85.7%、90.7%、89.3%，而影像組學模型的靈敏度、特異度、準確度則為87.5%、81.8%、83.3%。此外，ZHOU等［32］對包含680例乳腺癌患者的超聲圖像的數據進行研究，使用3種不同的CNN模型進行訓練，其中效果最佳的CNN模型評估腋窩淋巴結轉移的靈敏度和特異度為85%、73%，ROC曲線下面積為0.89，而具有6年臨床經驗的超聲醫師的靈敏度和特異度為66%、69%，提示通過CNN模型評估腋窩淋巴結準確性更高。然而，盡管深度學習在超聲分析中取得了較好的結果，但有限的訓練數據成為深入學習在超聲圖像分析中進一步應用的瓶頸，未來還需要大量的病例來進行完善。

7 總結

常規超聲技術因其簡便、易行的特點，已在臨床上得到廣泛使用，是評估腋窩淋巴結狀態的常用手段。聯合使用超聲彈性成像、超聲造影、超聲引導下穿刺活檢等技術，能有效地提高鑒別腋窩淋巴結良惡性的能力。超聲結合人工智能技術的出現，為乳腺癌患者腋窩淋巴結的評估提供了更多的參考。目前，超聲彈性成像與超聲造影技術尚未形成統一的標準，未來需要更多大樣本研究。此外，隨著計算機技術的發展，超聲結合人工智能技術診斷疾病的能力將更進一步提高，具有廣闊的應用前景。