影像學在評估乳腺癌新輔助化療中反應的應用與進展

復旦大學附屬腫瘤醫院放射診斷科，復旦大學上海醫學院腫瘤學系，上海 200032

乳腺癌新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）是指對于未發現遠處轉移的初治乳腺癌患者，在計劃中的手術治療或手術加放療的局部治療前進行的全身系統性化療。新輔助治療的目的：① 將不可手術的乳腺癌降期為可手術乳腺癌；② 將不可保乳的乳腺癌降期為可保乳乳腺癌；③ 獲得體內藥物敏感性相關信息，從而指導后續治療以期改善患者預后。

早期、客觀、準確的療效評估是NAC中至關重要的環節。《中國乳腺癌新輔助治療專家共識（2019年版）》建議在治療前后進行超聲、乳腺X線攝影（mammography，MG）及乳腺磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查，其中MRI是優選的評估方法，尤其是對于需要降期保乳的患者［1］。影像學評估貫穿于整個NAC過程，熟悉各類影像學檢查在療效評估中的作用及特點至關重要。

1 傳統影像學及其此平臺上的新技術

傳統影像學包括MG和超聲，仍然是目前評估NAC療效時最常用的檢查方法。根據美國放射學會（American College of Radiology，ACR）的推薦，在基線時MG、超聲的推薦級別與MRI一致，均為最高級別9級［2］。治療中和治療后的推薦級別MRI仍為9級，而超聲和MG則分別降為8級和7級。但如果治療結束后MG和超聲顯示均為陰性，病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）可能性較高，可達80%［3］。這兩種傳統影像學方法主要依靠病灶大小或形態特征的改變來評估腫瘤反應，優勢與不足均很明顯，一般建議二者聯合應用。近年來基于此平臺研發的新技術，如數字乳腺斷層攝影（digital breast tomosynthesis，DBT）、對比增強乳腺X線攝影（contrast-enhanced mammography，CEM），以及超聲彈性成像和超聲造影等，拓展了傳統影像學技術的研究并增加了臨床應用價值。

1.1 MG及其相關新技術

MG評估病灶的準確率較低，但是由于其應用廣泛，目前仍是大部分醫院用于評估療效的主要檢查手段。研究顯示，MG對于治療前邊緣清楚（可見邊緣＞50%）的病灶評估其治療后殘留的準確率較高，其余則評估價值有限［4］，主要因為：① 乳腺纖維腺體的量會對評估產生非常大的影響，極度致密型乳腺的評估準確率僅約30%；② 難以識別多中心、多灶性病變；③ 位置較深的病灶以及淋巴結無法被攝入；④ 無法評估胸壁情況；⑤ 多項研究提示NAC后鈣化的存在與療效、是否pCR、是否浸潤性癌或原位癌殘存均無明顯相關性［5］，而一般情況下治療后殘留的鈣化灶通常被評估為殘留病灶，影響預測pCR的準確性。

DBT對病灶范圍的評估受腺體致密程度的影響相對較小［6-7］，在預測pCR和評估治療后殘留病灶大小的能力優于MG、超聲，但劣于乳腺MRI［8］。DBT評估能力主要受化療后病灶纖維化、壞死等變化的影響，常出現對病灶的低估［4］，因此，ACR在NAC療效評估的推薦中建議DBT僅用于對基線病灶的評估［2］。

CEM近年來逐步應用于NAC療效評估，與MG相比，CEM具有更高的靈敏度、特異度、陰性預測值（negative predictive value，NPV）與陽性預測值（positive predictive value，PPV），評估殘留腫瘤大小與病理學檢查所見的腫瘤大小具有較高的相關性［組內相關系數（intraclass correlation coefficient，ICC）：0.76～0.92 vs 0.49～0.60］與觀察者之間一致性（0.94 vs 0.88）［9］。CEM在預測療效方面有較大的優勢，預測化療有效的靈敏度、特異度為40%、91%，預測pCR的靈敏度、特異度為100%、83%，與乳腺MRI相仿，CEM擁有較高特異度的特點使其有望成為預測NPV的理想影像學方法。CEM同時能夠準確地區分化療有效組與無效組（45/46例），但也有學者認為對于化療無效者其評估靈敏度下降（33%）［10-12］。研究顯示在不同的治療時期CEM與MRI測量病灶的大小一致性存在差異，在新輔助治療前、治療中與治療結束時二者測量病灶大小的一致性分別為0.96、0.94、0.76，且均容易出現對殘留病灶的低估［11］。

1.2 超聲及其相關新技術

超聲檢查能夠較為清楚地顯示病灶，測量殘留病灶大小，與病理學檢查所見的腫瘤大小相關性較高，同時能夠通過觀察血流的豐富程度及血流參數的變化觀察腫瘤變化，評估療效的準確率高于MG，對pCR的NPV較高。超聲檢查的另一優勢在于對腋窩淋巴結的評估，研究顯示NAC后超聲對腋窩淋巴結評估的靈敏度與特異度高于乳腺MRI與PET/CT，治療后腋窩淋巴結恢復正常超聲形態特征者具有較高的pCR。影響超聲評估療效準確性的主要因素：① 受操作者的影響較大；② 難以準確地評估多中心、多灶性病變；③ 對非腫塊型、非向心性退縮病灶評估能力較低；④ 病灶治療后纖維化與殘留不易鑒別。

隨著超聲技術的不斷發展，超聲彈性成像、超聲造影等新技術能夠從病灶彈性、病灶內微循環與組織血流灌注等不同方面提高療效評估的靈敏度與特異度，準確率明顯優于常規超聲。研究顯示治療前腫瘤的硬度與治療有效性相關，低彈性腫瘤的pCR率顯著高于高彈性腫瘤［13］。超聲彈性成像能夠在治療早期通過腫瘤硬度的變化準確地區分治療有效組與無效組，靈敏度與特異度分別為73%、86%，在治療第2周期有效組硬度顯著降低，無效組硬度變化差異無統計學意義。超聲彈性成像在預測pCR方面也有一定的價值，1項對比超聲剪切波彈性成像與MRI的對比研究顯示，病灶平均硬度降低的程度與常規超聲上腫瘤直徑二者聯合時預測pCR的能力接近于MRI［曲線下面積（area under curve，AUC）為0.92 vs 0.96］［14］。NAC治療后乳腺癌組織的新生血管減少，異質性增加，超聲造影能夠通過定量評估腫瘤的血流變化以及內部情況評估療效，準確率高于常規超聲，與MRI相仿。在評估殘留病灶大小時與病理學檢查所見有較高的相關性，甚至高于MRI（r=0.75 vs 0.42），在預測pCR時與MRI相仿［15-16］。

2 乳腺MRI

乳腺MRI是評估NAC療效靈敏度、準確率最高的檢查方法，擁有多項評價指標且不受腺體致密度的影響，對多中心、多灶性病變檢出率高，與傳統影像學方法相比具有極大優勢。除了從形態學上評估腫瘤，乳腺MRI還擁有多種掃描技術能夠通過血流動力學、功能學等技術，早期、全面并且準確地評估腫瘤變化，包括定量動態增強MRI（dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI）、擴散加權成像（diffusion-weighted imaging，DWI）、灌注成像（perfusion-weighted imaging，PWI）、磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy，MRS）等成像技術。

2.1 評估療效

評估療效含兩方面內容：評估是否達到pCR；未達pCR者評估殘留病灶范圍。關于乳腺MRI預測pCR的效能，文獻報道不一致但結果均不甚理想，最新的研究顯示其靈敏度為75%，特異度67%，PPV為48%，NPV為87%，準確率69%［17］。就目前而言，仍不能憑借MRI的陰性結果使患者豁免手術。評估殘留腫瘤的假陰性主要與腫瘤細胞及血管減少有關，假陽性主要與纖維化、腫瘤細胞壞死相關。

多個臨床試驗數據顯示乳腺MRI對NAC后評估殘留腫瘤與實際病理學檢查所見腫瘤大小符合率依然有一定差距，2019年圣·安東尼奧乳腺癌大會（San Antonio Breast Cancer Symposium，SABCS）公布了4項有相似結果的臨床研究，對影像學達到或接近影像學完全緩解（radiologic complete remission，rCR）的患者行真空輔助活檢（vacuum-assisted biopsy，VAB）或空芯針活檢（core-needle biopsy，CNB），隨后行手術，判斷影像學評估pCR的準確率，以及是否能夠通過影像學引導下的病理活檢代替手術標本判斷pCR，金標準為手術后病理學檢查結果。由德國海德堡大學牽頭的RESPONDER試驗共入組398例患者，結果并不理想，VAB的假陰性率為17.8%，但進一步分析發現，如果影像學與VAB均未見殘留病灶時，假陰性率可降低至6.2%［18］。第2項研究為美國MD安德森癌癥中心牽頭的多中心數據分析，共納入166例患者，假陰性率為18.7%，但在亞組分析中，將容易出現殘留病灶的浸潤性小葉癌剔除，納入符合NAC以下標準的高選擇患者76例（影像學提示殘留腫瘤＜2 cm、影像學指導下采用VAB、活檢灶≥6處），則假陰性率降至到3.2%［19］。第3項研究為美國匹茲堡大學醫學中心的Ⅱ期臨床試驗NRG BR 005，共入組98例影像學（包括MRI、US、MG）達到或接近rCR的患者，假陰性率為77.5%，靈敏度為50.0%，仍然誤判了較多存在殘留病灶的患者［20］。第4項來自芬蘭的MICRA試驗入組了167例患者，結果顯示被MRI評估為rCR的病灶中僅有59%達到pCR，而在評估為有殘留的病灶中有28%實際上達到了pCR，NPV與PPV都不十分準確［21］。顯然就目前的數據而言，通過影像學預測pCR尚無法達到臨床預期，但在所有的影像學評估方法中MRI仍然是評估殘留腫瘤和預測pCR最準確的方法。

2.2 預測療效

乳腺MRI在多個研究中被證明能夠預測遠期療效。ACRIN 6657試驗顯示腫瘤體積能夠較腫瘤長徑更好地預測患者pCR和無復發生存［22］。對于NAC后行保乳手術的患者，術前MRI中含有非腫塊強化病灶存在相對較高的局部復發風險［23］。盡管rCR并不能完全代表真正的pCR，但是前者在預測遠期療效方面仍有很大的作用，研究顯示NAC后能夠達到rCR的患者3年無復發生存率明顯高于非rCR人群；如果同時達到rCR與pCR，則3年無復發生存率與總生存率均優于其他組［17］。乳腺MRI的征象也與手術切緣相關，治療前表現為邊界相對清晰的腫塊、腫塊伴衛星灶、治療后病灶呈向心性退縮這3個征象是NAC后手術切緣陰性3個獨立的相關因素。對乳腺MRI背景實質強化（background parenchymal enhancement，BPE）的研究顯示，BPE在NAC療程中逐漸減弱，BPE的變化與腫瘤大小的變化相比能更早地預測pCR，第2療程后BPE的變化預測pCR的AUC為0.71，早于腫瘤大小變化的最佳預測時間［24-25］。

2.3 影響因素

多種因素會不同程度地影響評估的準確率，在評估療效時應充分考慮這些因素。① 腫瘤分子亞型：腫瘤分子亞型是評估殘留病灶、預測pCR準確率的關鍵影響因素。不同分子亞型乳腺癌MRI測量殘留病灶準確率依次為：三陰性＞人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）過表達型＞Luminal B型＞Luminal A型［26-27］，Luminal型中常見對病灶的低估［26-28］。預測pCR的PPV與NPV在三陰性乳腺癌中均為最高，HER2過表達型乳腺癌的PPV僅次于三陰性乳腺癌。此外，乳腺MRI對高核級別、高增殖乳腺癌的評估準確率較高［29］。② 基線病灶形態：基線MRI征象對評估殘留病灶大小準確率的影響差異有統計學意義，表現為邊緣光整的腫塊、局灶性非腫塊強化者準確率較高，而彌漫性非腫塊強化的準確率最低［29］。③ 病灶退縮形式：病灶的退縮在乳腺MRI上可表現為多種形式，多項研究顯示治療后呈向心性退縮的病灶評估準確率最高，而篩狀退縮的準確率最低。④ 藥物作用：抗血管生成藥物會造成腫瘤血供減少，出現壞死，在MRI上病灶強化程度減弱，常導致對療效的高估。而一些誘導血管通透性增加或毛細血管蛋白滲漏的藥物則會引起造影劑流入的增加，導致病灶強化程度上升，造成對療效的低估。⑤ 背景強化：顯著的背景強化減弱病灶與正常組織之間的對比，對評估準確性有較大影響。⑥ 乳腺導管內原位癌（ductal carcinoma in situ，DCIS）的存在：病理學檢查常用的評估系統對pCR的定義有所不同，目前國內對新輔助治療的病理學評估最常采用Miller-Payne（MP）系統，pCR允許DCIS存在，而DCIS在MRI上表現出的異常強化使此類病灶無法被判斷為rCR，從而影響MRI對pCR的評估能力。

2.4 功能成像

功能MRI能夠在腫瘤形態發生變化之前觀察到腫瘤功能以及分子層面上的變化，療效評估較常規MRI更為早期，并對遠期的無病生存率與總生存率有預測作用。① DCE-MRI通過一系列量化指標來觀察組織灌注、微血管壁通透性、微血管密度、血管內外體積分數等情況。在NAC后1～2個周期，治療有效的患者Ktrans值降低，且降低者的遠期復發率更低，總生存率增加［30-31］。② DWI在NAC療效評估中應用最廣泛，在化療后第1周期形態學發生變化之前即能對療效作出判斷，化療有效者表觀擴散系數（apparent diffusion coefficient，ADC）值的增加高于無反應者。Meta分析結果顯示DWI預測療效總體靈敏度和特異度分別為93%和82%。多中心臨床試驗ACRIN 6698（入組242例患者）討論治療后ADC變化百分比（ΔADC）預測pCR的能力，結果表明ΔADC與病理學亞型聯合分析能夠提高預測pCR的能力（AUC=0.72）［32］。③ 體素內不相干運動（intravoxel incoherent motion，IVIM）模型是一種多b值擴散模型，可同時觀察組織中血流灌注與水分子擴散運動，灌注相關擴散系數D值較ADC值在反映內部擴散和灌注情況方面更具有優勢，在療程早期即能較為準確地預測pCR。研究顯示治療前基線的D值與灌注分數f值、治療2周期后的D值與f值以及變化值ΔD與Δf在pCR與非pCR組之間差異均有統計學意義，ΔD對pCR的預測能力最高（AUC為-0.92）［33-34］。

3 PET/CT

PET/CT在NAC療效評估中有一定的價值，優勢包括：評估殘留病灶的靈敏度、特異度、準確率較高，分別為71%～94%、66%～89%、75%，僅次于MRI［35］；對腋窩淋巴結評估的特異度較高（66%～93%），其價值在于對治療后18F-FDG攝取能力恢復正常水平的轉移性淋巴結患者，有助于提示臨床采用前哨淋巴結活檢替代腋窩清掃；在治療后極早期（1個療程后）即能對pCR作出預測［36-38］。但由于有限的空間分辨率，加上對浸潤性小葉癌與DCIS較低攝取容易造成對病灶的低估，并且由于其輻射劑量較高，費用昂貴，難以作為評估NAC療效的常規檢查方法。

FDG PET/CT：為臨床上常用于評估NAC療效的顯像方法之一，具有較高的靈敏度。研究顯示其有助于早期篩選化療無反應者，將第1療程后標準化攝取值（standardized uptake value，SUV）值下降45%作為閾值，治療無反應的NPV約90%［39］。另有研究顯示對HER2過表達型乳腺癌，NAC后第2周期的最大SUV（SUVmax）是評估療效的最佳指標［40］。FDG PET/CT的缺點在于空間分辨率有限，對小于1 cm的殘留腫瘤會出現假陰性結果，對一些炎性反應則會出現假陽性。不同分子亞型的腫瘤對FDG的攝取存在一定差異，三陰性的腫瘤基線攝取相對較高，浸潤性小葉癌攝取較低，因此不建議應用于浸潤性小葉癌的療效評估。

最新的1項大樣本Meta分析比較了MRI和FDG PET/CT在預測NAC療效方面的性能，結果顯示MRI的靈敏度和特異度分別為88%、55%，FDG PET/CT為71%、77%。同時發現檢查時間點對二者的評估準確性存在一定的影響，在NAC期間，FDG PET/CT的診斷特異度高于MRI（69%vs 42%），而在療程完成后，MRI靈敏度較高（88% vs 57%），該結果提示MRI能夠更好地評估治療后的殘留腫瘤負荷，而FDG PET/CT則可以更好地評估治療期間的反應［41］。

4 影像組學

影像組學通過對分割后的圖像中提取大量定量數據，建立影像特征與病理生理、基因之間的關聯來建立模型。近兩年關于影像組學與NAC療效出現了大量的研究，證實影像組學能夠改善單模態或多模態影像檢查的準確性和預測效能。MRI影像組學是最常被應用到的技術，常用的研究序列為T2WI、DWI、DCE-MRI。最新的1項涉及四個中心的研究結果顯示，治療前聯合T2WI、DWI與DCE-MRI 3種掃描序列的多序列MRI模型與單序列模型相比具有更高的預測pCR能力（AUC=0.79）；該模型對激素受體陽性/HER2陰性、HER2過表達、三陰性乳腺癌3種不同的病理亞型pCR的預測能力在四個研究中心的隊列中均有較好的表現；基于最佳放射性特征和獨立的臨床病理風險因素開發的模型具有最高預測能力（AUC=0.86）［42］。另1項研究顯示治療前基線的MRI多變量模型對預測三陰性組與HER2陽性組的pCR有明顯優勢［43］。治療前DCE-MRI對腫瘤內與腫瘤外組織的組學分析結果表明，瘤內與瘤外組學特征聯合時，測試組與驗證組均能夠準確地預測pCR（AUC=0.78、0.74），聯合受體狀態與分子亞型特征能夠進一步提高預測能力，與選擇的分類器無關；非pCR者的最佳組學特征為瘤周特征，在不同分子亞型中有所不同［44］。MRI組學對乳腺癌轉移性淋巴結的研究結果顯示，治療前轉移性淋巴結的組學特征預測pCR的AUC高達0.82，同時也能夠預測治療后淋巴結是否存在轉移（AUC=0.72）［45］。超聲與PET/CT的影像組學具有較大的研究潛力，近期的研究結果顯示一些PET和超聲的影像組學特征能夠被視為pCR潛在的預測因子［46］。影像基因組學方面雖然也陸續有研究報道，但其臨床價值還有待進一步確認。由于乳腺癌基因表達及信號轉導通路極其復雜，很難將全基因測序的大量數據與影像數據進行匹配，基因組數據的維度目前還難以降低到與影像學研究結果一致，隨著組學研究的深入，這將是一個研究重點。

5 適用性指南與評估標準

2017年ACR頒布了監測乳腺癌NAC療效的影像學方法適用性指南，指南根據臨床狀況分為5個方面，包括治療前基線、治療中與治療結束后、NAC治療前基線腋窩評估、NAC治療后腋窩評估（基線腋窩未評）、臨床懷疑轉移乳腺癌的分期與療效評估，針對上述5類情況詳細地討論了MG、DBT、超聲、MRI與PET/CT的應用價值，并給出了相應的推薦級別［2］。根據指南，對乳腺內原發病灶的評估，無論是治療前，還是治療中或治療結束后，MRI是靈敏度與特異度最高的檢查方法，而對腋窩淋巴結的評估則優選超聲檢查。

新輔助治療反應的影像學評估目前缺乏統一指南，評估時主要憑借腫瘤大小的變化，附加諸如MG上密度、超聲上內部回聲或MRI上強化程度的變化，以及腫瘤的退縮形式來描述腫瘤治療后的變化。目前臨床最常用的評估標準仍采用實體瘤療效評價標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）1.1，然而RECISIT 1.1標準僅憑借解剖學的單徑評估療效，這對乳腺癌新輔助療效評估是遠遠不夠的，但目前仍未有指南或標準納入諸如功能磁共振、三維體積測量等重要評估指標，亟待進一步完善。FDG PET/CT評估療效采用歐洲癌癥治療研究組織（European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC）標準和PET實體瘤殘留灶評價標準（PET Residual Disease in Solid Tumor，PREDIST）標準，分別以SUV值變化25%、瘦體重標準化攝取值（SUV of lean body，SUL）的峰值（SULpeak）變化30%為臨界點評估療效，只是仍較少地被應用于臨床。