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低劑量螺旋CT在肺癌篩查時尚需解決的問題探討

2020-01-06 18:03:37
腫瘤影像學 2020年2期
關鍵詞:肺癌劑量研究

廈門大學附屬翔安醫院放射科,福建 廈門 361102

肺癌死亡率在世界范圍內居高不下,造成這種情況的原因包括吸煙、空氣污染和老齡化,目前這三重因素所帶來的健康問題在國內變得日益嚴重。一方面,肺癌難以早期發現,確診時往往已經處于晚期,錯過最佳治療時機,國內肺癌的5年生存期僅為16.1%[1]。另一方面,隨著居民對健康問題的重視以及醫療條件的改善,近年來對肺內小結節的發現增多,但除了穿刺活檢,仍然沒有一種高效無創的確診方式。肺癌的治療,特別是晚期肺癌的治療,給患者及其家庭帶來極大痛苦和巨大經濟負擔,需要一種相對高效的可以提高肺癌早期診斷率并符合中國國情的新型診斷方法。

低劑量螺旋CT(low-dose CT,LDCT)對肺癌的篩查自20世紀末期開始引起美國和日本學者的重視,他們發現LDCT比傳統胸片更能高效地進行早期肺癌患者的篩查,顯著提高這部分患者的生存率[2]。LDCT的目的是用最小的掃描范圍和最低X線劑量,在盡力減少患者受照射量的同時對微小肺部病變作出與常規螺旋CT相同的診斷。常規一次掃描輻射量大概是3~5 mSv,低劑量大約是1 mSv,也有研究顯示,LDCT人均劑量吸收值為2 mSv[3]。2018年中國肺癌低劑量螺旋CT篩查指南[4]建議,依據受試者體質量,管電壓100~140 kVp,管電流<60 mA,總輻射暴露劑量≤5 mSv。

目前全球最大的LDCT肺癌篩查試驗是美國國家肺癌篩查試驗(National Lung Screening Trial,NLST),受試者超過54 000人,年齡范圍55~74周歲,并有長期吸煙史,其覆蓋人群廣,具有詳實的參考意義。2011年NLST結果表明,高危人群中,LDCT可以使肺癌死亡率降低20%[5]。但仍有許多問題未解答,后續各項臨床試驗將不斷對其進行完善,包括荷蘭-比利時隨機對照肺癌篩查試驗(NELSON)、英國肺癌篩查試驗(UKLCST)、意大利LDCT肺癌篩查隨機對照研究項目(ITALUNG)等,國內也正在積極實施一些項目和計劃來論證LDCT對肺癌篩查的可行性[6]。

1 LDCT自身的局限

NLST是目前為止完成的最大規模的將LDCT用于肺癌高危人群篩查的試驗,但仍有不少問題需要探討和解決,比如特異度低,假陽性率高,存在過度診斷和診斷操作并發癥,以及受試者對輻射的恐懼焦慮等[7]。

1.1 過度診斷

NLST中有96.4%的異常結果屬于假陽性,其中72.1%的異常結果需要進一步檢查[8],這導致許多非癌癥患者接受了侵入性檢查,第一輪篩查后,有2.1%的可疑病灶受試者接受了支氣管鏡檢查,0.8%接受了穿刺活檢[8]。過度診斷常發生在過高地估計了腫瘤的惡性程度或患者合并其他疾病時,過度診斷除了采用不必要的治療手段,還增加護理支出和患者心理壓力,甚至影響正常的治療效果。目前,確診肺癌的金標準仍然是傳統病理學檢查,而且尚沒有方法可以對全部肺組織進行病理學檢查,有創的病理學檢查帶來的創傷、花費和潛在風險是不能忽視的。因此可以考慮增加某些其他簡易手段來提高LDCT的靈敏度,比如聯合一些血清腫瘤標志物,Triphuridet等[9]的研究顯示,LDCT聯合癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)水平可以提高肺癌篩查效果。荊利民等[10]的研究表示,對肺結節應用LDCT聯合血清標志物,包括人多效生長因子(pleiotrophin,PTN)、神經元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase,NSE)、細胞角蛋白19片段(cytokeratin-19-fragment,CYFRA21-1)、CEA等可以提高診斷效率,但沒有具體論述聯合哪一種標志物更具優勢。聯合血清學檢查時要注意主次順序,首先是LDCT發現可疑肺結節,進而檢測血清標志物。也有研究[11]正在從LDCT篩查的可疑病變中尋找新型標志物或從血漿或痰液中尋找差異DNA,使肺癌篩查效率大大提高,靈敏度可達89%,但因仍處于試驗階段,尚不能推廣至臨床。其他可能成為肺癌的標志物還可能來自遺傳學、表觀遺傳學、蛋白質組學和代謝組學相關的篩查指標,這些標志物可獲取自血液、尿液、呼出物、氣管分泌物、唾液及痰液等[12]。但以上所有標志物都缺乏靈敏度,種類及組合各異,檢測技術欠缺,統一結果判讀的標準不一[13]。此外,還可以通過LDCT圖像中其他影像學表現來增加對可疑肺結節的診斷效率,比如有無胸水及量的多少,肺門淋巴結有無增大和粘連,胸膜有無病變等。有研究[14]對2 303例LDCT檢查者進行回顧性分析發現有胸膜斑塊狀病變中肺癌確診率(9.7%)高于沒有胸膜斑塊的病變(4.2%)。想要單用LDCT對肺癌作出一次性明確診斷十分困難,主要表現為特異度低,肺部疾病的影像學表現千變萬化,鑒別診斷需要聯合其他診斷方法及手段。

1.2 LDCT的輻射劑量

關于LDCT的輻射劑量,有不少專家認為,LDCT的輻射可以使受試者有患癌癥的風險,大約每2 500例中出現1例致癌死亡[15],NLST受試者3年累積劑量大約為8 mSv。另一項基于ITALUNG試驗的研究[16]估計大約每1 000名受試者中,輻射致癌發生率為0.33%。另有研究[17]質疑此類觀點及其研究方法,認為低于50~100 mSv的累積輻射量根本不足以致癌。意大利米蘭的1項回顧性研究[18]對吸煙受試者持續性觀察(continuous observation of smoking subjects,COSMOS)的資料進行分析,發現盡管LDCT篩查給受試者帶來的累積輻射劑量可達9 mSv以上,但該劑量帶來的負面效應與篩查所降低的肺癌死亡率相比是可以被接受的[19]。有研究[20]用與X線胸片相同劑量的LDCT對肺癌進行篩查,受試的47例患者中,23例接受常規劑量CT,24例接受LDCT,結果顯示,與X線胸片相同劑量的LDCT使肺癌風險顯著下降,輻射劑量從7.7 mGy下降到0.3 mGy。目前國內關于CT輻射劑量(包括常規和低劑量)和照射次數對人體的損害研究較少,尚不能作出合理判斷。至于如何在保證圖像質量的前提下設計出LDCT的操作規程這一問題,則需要不斷完善和改進,與放射科醫師的經驗和受試者自身情況也有很大關系[21]。

1.3 LDCT的成本效能

能否讓一種檢查手段的成本低于其預期減少的花費是必須考慮的問題,只有在提高肺癌患者生存率的同時減少社會和家庭的經濟負擔,才能說明該檢查手段是合理有效的。質量調整生命年(quality-adjusted life year,QALY)是評估成本效能的一個重要概念,用來估計疾病負擔,一個QALY相當于完全健康生活1年,計為1,死亡則計為0。某一方法用越低的成本獲得越高的效能,說明該方法越有效。另一個概念是增量成本效益比(incremental cost-effectiveness ratio,ICER),分子是兩種干預措施的成本差,一般是試驗組成本減去對照組成本,分母是試驗組效果減去對照組效果,可以用健康狀態評分或其他受益指數代替。用NLST的數據進行估算,LDCT的應用過程中,ICER為52 000美元/年,或81 000美元/QALY。也可以計算為每增加了1 631美元的LDCT篩查成本,可以使美國人均壽命增加0.031 6年[22],結合美國國情,這一手段也許是可以被接受的。但這一數據可能受很多因素影響,具體到每個患者身上產生的影響也不一樣,比如性別、年齡、吸煙史及經濟狀況等。有研究[23]表示,戒煙可以顯著提高成本效能。澳大利亞最近的一項研究[24]顯示,LDCT用于肺癌篩查可能產生費用為157 000澳元/QALY,顯著高于人們的期待消費30 000~50 000澳元/QALY,因此LDCT暫時不適用澳大利亞的肺癌篩查。新西蘭的一項研究也沒有證實LDCT可以提高成本效能[25]。中國關于LDCT應用的成本問題研究較少,胡東方等[26]關于使用LDCT篩查中老年肺癌的研究顯示,LDCT可以在常規體檢中確診早期肺癌且成本較低,但仍缺乏說服力。因為研究LDCT的這一問題要密切結合中國總的經濟實力及國情,而不能局限在某一地區,否則結論便不具有廣泛代表性。首先,家庭貧富差異、地域經濟差異、城鄉經濟差異都會影響研究結果。其次,應當有詳盡的花費記錄,明確在篩查過程中哪些花費是必需的。最后,同樣的成本對不同家庭和個人產生的影響不同,這需要經濟學家、社會學家、心理學家等參與,遠不是臨床醫師可以解決的。

作為臨床醫師,為了提高LDCT的成本能效,可以考慮將肺癌的篩查和其他胸部臟器損傷一起檢查,比如長期吸煙既是肺癌發病的高危因素,也是冠心病的高危因素,在用心臟CT評估冠脈血管的同時,完全可以同時行肺癌篩查。已經有研究設計了新的CT掃描方案,并達到了提高成本效能的預期效果[27]。目前的臨床試驗大多把檢查頻率定為每年1次,有研究通過對意大利多中心肺檢查臨床研究(Multicentric Italian Lung Detection,MILD)試驗[28]前7年的4輪篩查進行分析,認為可以適當延長2輪篩查的時間間隔[29],每2年1次篩查可以減少大約1/3的頻次,而靈敏度、特異度、陽性預測值和陰性預測值不受影響。

1.4 LDCT與小細胞肺癌篩查

小細胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC),占肺癌總數的20%以下,進展速度遠高于非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC),更易侵犯身體其他臟器。SCLC的5年生存期僅為NSCLC的1/3。這種腫瘤生物行為學上的顯著差異可能導致LDCT篩查不能使SCLC患者獲益。NLST中,SCLC占LDCT篩查肺癌例數的13%,6年生存率為14.4%,X線胸片篩查SCLC的6年生存率為11.5%,LDCT篩查沒有顯示出提高SCLC生存率的效果[30],也沒有降低死亡率的效果。LDCT篩查也不能為SCLC患者提供有效的治療手段建議,很多邊緣型SCLC也難以用LDCT發現[31],手術對于早期SCLC的作用也相當有限,僅當淋巴結未發生轉移時,手術切除和術后化療才能取得理想的療效。沒有SCLC患者的生存期可以超過3年。一項總受試對象超過5 000人的研究顯示,SCLC患者累積吸煙量高達82包/年,遠高于受試總體的39包/年和NSCLC患者的46包/年[32],不少臨床篩查試驗受試者中,有60%~80%的SCLC患者有明顯的吸煙史[31],戒煙也許是目前觀察到的提高SCLC患者生存率最有效的手段。

2 如何界定肺癌篩查高危人群

按照NLST的標準,高危人群限定為年齡55~74周歲,至少有30年吸煙史[33],中國指南建議為50~74周歲,至少有20年吸煙史[4]。各方面研究顯示,長期吸煙史無疑是肺癌發病的首要原因,大約占所有肺癌患者的90%。其他因素還包括接觸氡[34],煤礦和石棉開采工人,長期二手煙霧暴露史(如密閉娛樂或辦公場所、密閉施工現場、廚房、景區等有煙環境)等。很多其他可以刺激氣管和支氣管的暴露因素也應作為肺癌高危因素。最近意大利Barbone等[35]的一項研究表明,將LDCT用于對石棉工人肺癌的篩查可以降低死亡率。此外慢性阻塞性肺病也是肺癌發病的一大因素[36]。再者,有家族肺癌或其他癌癥史以及肺氣腫病史也應納入高危人群[37]。易揮發性化學藥品接觸者、毛紡廠工人等也應歸入高危人群。由此可見各種有害氣體、粉塵和微粒都有增加肺癌的發病概率的可能,各種暴露因素的時間長短、危害程度、防護措施和基礎疾病狀態等各不相同,難以劃定統一的判斷標準,這就為肺癌篩查高危人群的定義帶來困難。筆者認為高危人群標準可以結合肺結節良惡性標準共同制定,因為在判斷某個個體是否易患肺癌以及病變是否為惡性方面有很多相似的依據。目前,國內對肺的良惡性結節的判斷標準主要包括年齡、吸煙,以及結節的影像學表現(大小、性質、位置、生長速度、有無毛刺等)[38]。中國人口眾多,不同地域的人員結構復雜,適當擴大高危人群納入標準值得嘗試。可以把不同高危因素(年齡段、吸煙史、家族背景、有害環境接觸史等)差異進行評估和評分,再綜合評定是否屬于高危人群。

3 篩查結果的適當處理

對篩查結果的正確判讀和處理是決定LDCT篩查效果最重要的一個環節,但實際操作過程中往往遇到各種出乎意料的影像學表現。回顧幾個大型臨床試驗,包括國際早期肺癌篩查計劃(International Early Lung Cancer Action Program,I-ELCAP)、NLST、NELSON、UKLCST對LDCT篩查結果的處理建議,美國放射學會肺部影像報告和數據管理系統(Lung Reporting and Data System,LU-RADS)規定的[39]對肺結節的處理標準,以及中國制定的中國肺癌低劑量螺旋CT篩查指南[4],都對結節性質、大小的判斷,基線和年度檢查的標準制定了詳細策略,但具體方案細節各有不同[40]。中國國內各類臨床試驗的結論也難以統一形成大規模證據,另外,似乎沒有專門涉及非肺癌疾病的排除標準,像肺間質性疾病(如纖維化)、免疫性疾病(如結節病)、感染性疾病(如陳舊性結核)、肺吸蟲等寄生蟲病及肺門淋巴結的異常等。因為這些疾病可以引起肺部病變,首診時可以通過LDCT發現,不能完全忽略這類疾病對肺癌診斷的干擾。單從影像學表現來說,對肺部低密度灶和毛玻璃樣改變也尚未作出具體說明。另外中國的指南也沒有對PET/CT在LDCT篩查后的作用予以說明[4]。筆者認為,對于肺結節影像學表現的判定可以借助影像組學和人工智能完成,當然此過程中不能脫離人為的影像學診斷。隨著活檢技術日趨成熟,加之其“金標準”地位,對于那些極難分辨良惡性的肺結節,一旦滿足條件并配合檢查者意愿,應當積極活檢,避免多余檢查和錯過最佳治療時期。

4 總結與展望

肺癌發病率在全球范圍內呈上升趨勢,中國面臨更為嚴峻的挑戰,盡早對肺癌作出正確診斷是降低肺癌發生的重要措施。目前,已有不少臨床研究在LDCT篩查肺癌的應用中取得一些數據和經驗,并應用于指導設計更加完善的臨床試驗,但仍面臨不少困難,比如如何界定高危人群、如何降低假陽性率、如何減低累加輻射劑量等。LDCT是否能全面應用于肺癌的篩查需要通過更深入更細致的臨床試驗來不斷驗證和完善,設計可以提高成本效能的臨床篩查策略也是今后研究的方向。對于SCLC,篩查方案應當更加緊密地結合治療策略共同制定。回顧中國關于LDCT篩查肺癌的研究,可以肯定的是LDCT在一定范圍(地域、人群等)內確實可以提高檢出率,但往往人群納入條件受限,結論難以推廣。比如有的研究中患者資料數很大,但僅限于城市[41]或社區[42],最終的結論難以指導進一步試驗,廣大的鄉鎮人群能否用LDCT進行肺癌篩查不得而知。有的研究雖然排除了城鄉差異,但患者數少[43]或隨訪時間短[44],結論同樣受限。

中國人口眾多,地域差異、經濟差異等給肺癌篩查和臨床試驗設計帶來很大阻力,落實過程中存在的不少問題超出了臨床醫師的職責和能力范圍,想要得到更深入、更具廣泛意義的循證醫學結論需要各級政府的大力支持和各地市級有條件的醫療機構相互協作。筆者謹慎地認為LDCT用于肺癌篩查一定要設計統一的執行標準,比如篩查人群納入標準、LDCT操作規程、肺部病變的處理意見等,同時還要與各個醫療機構所在地的具體情況結合,兼顧可行性,比如活檢技術是否成熟、治療條件是否完備等。目前看來,戒煙和脫離其他肺癌易感因子是防止各類肺癌發生的最佳方法。積極開展煙草消費危害和保護環境的宣傳教育,剔除不良生活習慣,讓人們真正認識到身體健康和環境健康的重大意義仍有很長的路要走。當然,各項肺癌相關的基礎、臨床和流行病學研究也將繼續進行,相輔相成,使人們對肺癌的認識更加完備。

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