2019年結直腸癌領域治療進展

王正航 李彥豪 陳米芬 王晰程 沈琳 李健

2019年，雖然結直腸癌在治療領域并沒有太多的突破，但是我們同樣能夠看到基于臨床問題的不斷探索。這些探索和成果主要集中于圍手術期的治療模式以及姑息治療的方案研究。本文根據各大國際會議的報道和高質量文獻的檢索，對2019年結直腸癌治療領域的臨床進展進行梳理，希望能夠為中國結直腸癌醫生帶來簡明扼要的年度總結與展望。

一、圍手術期

1. 新輔助治療

對于無梗阻的局部晚期結腸癌（cT3-4N0-2M0）患者，FOxTROT研究將患者按照1:2隨機分為輔助治療組（n=364，術后氟尿嘧啶聯合奧沙利鉑［OxFP］共24周）和新輔助治療組（n=698，術前根據KRAS狀態予以OxFP±帕尼單抗共6周，術后OxFP共18周），主要研究終點2年復發率在新輔助治療組和輔助治療組分別為17.2%和13.6%，差異無統計學意義［1］。新輔助治療顯著降低了非R0切除率（4.8%vs.11.1%，P=0.001），其圍手術期并發癥反而有減少的趨勢。有趣的是，在新輔助治療組，針對腫瘤退縮分級（tumor regression grade，TRG）的分析提示，錯配修復功能正常（pro ficiency of mismatch repair，pMMR）的患者TRG2-TRG4的比例為22.6%，遠高于錯配修復功能缺失（de ficiency of mismatch repair，dMMR）的患者（4.7%）。

FOxTROT研究在主要研究終點方面沒有得到統計學差異，因此目前局部晚期結腸癌的標準治療仍為術后輔助化療，新輔助治療可以作為一種治療選擇及今后的探索方向。dMMR患者對于聯合化療的反應較差，這似乎提示dMMR患者（無論Ⅱ期還是Ⅲ期）無法從聯合化療中獲益，而免疫檢查點抑制劑似乎對這一人群是可行的。

2. 輔助治療

對于高危的II期結直腸癌，IDEA研究共納入了3 273例患者，1:1隨機分組至3月化療組（n=1 639）和6月化療組（n=1 634）［2］。主要研究終點5年無病生存（disease free survival，DFS）在3月組和6月組分別為80.7%和83.9%，沒有得出非劣效性的結論。對于使用CAPOX方案（卡培他濱+奧沙利鉑）的患者（n=2 019），3月組和6月組的5年DFS分別為81.7%和82.0%（得出非劣效結論）；對于使用FOLFOX方案（5-FU/亞葉酸鈣＋奧沙利鉑）的患者（n=1 254），3月組和6月組的5年DFS分別為79.2%和86.5%（沒有得出非劣效結論）。

對于IDEA研究中的子研究——來自日本的ACHIEVE2研究，卻未能得到上述結論。該研究發現，3月組（n=255）和6月組（n=259）分別有84%和84%的患者接受CAPOX，兩組的3年DFS分別為88.2%和87.9%，未得到非劣效性的結論；無論是CAPOX還是FOLFOX方案，均未得到3月組的非劣效結論［3］。

總體而言，對于高危Ⅱ期的結直腸癌，考慮到其良好的預后，故可以推薦3個月的CAPOX或6個月的FOLFOX。但是，傳統的危險因素在決定輔助治療方面是否具有相同的權重？不同的基因狀態（如微衛星狀態是否穩定）是否對于治療具有影響？液體活檢對于輔助治療決策的影響如何？這些都需要進一步的探索和分析。

事實上，對于輔助治療而言，循環腫瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）已經逐漸成為了一項重要的考量因素。2019年，JAMA Oncology發表的三篇研究，證實ctDNA為根治術后患者的一項重要預后指標［4-6］，但是其能否作為一項決定輔助治療的指標尚缺乏足夠的證據。

IDEA-FRANCE研究前瞻性地留取了法國參與IDEA研究的患者的血液標本，探索了ctDNA對于輔助治療時長的預測作用。該研究共有805位患者進行了ctDNA檢測（另有1 205位未檢測）。結果發現，對于高危III期（T4或N2）而言（n=333），無論ctDNA狀態如何，似乎使用3個月的治療效果均不如6個月的輔助化療。而對于低危III期（T3N1）的患者（n=472），若ctDNA為陽性，6個月的輔助治療（n=29）數值上優于3個月（n=30）；而對于ctDNA為陰性者，6個月（n=191）和3個月（n=222）的輔助治療效果相似［7］。但該結果僅僅為ESMO 2019會議報道，缺乏更加詳實的數據，以及無法明確ctDNA的作用在不同治療方案中是否一樣。因而，后續的研究應該更加注重于ctDNA狀態對于臨床輔助治療的指導作用，而非預后作用。

二、姑息治療

（一）免疫治療

1. MSI人群

KEYNOTE-164研究探索了pembrolizumab在微衛星高度不穩定（microsatellite instability-high，MSI-H）/dMMR患者中的療效。根據既往治療線數納入兩個隊列：A隊列為既往接受≥2線治療的患者（n=61），B隊列為既往接受≥1線治療的患者（n=63）。主要研究終點客觀緩解率（objective response rate，ORR）在A隊列和B隊列分別為33%和33%，中位無進展生存期（progression free survival，PFS）分別為2.3個月和4.1個月，中位總生存期（overall survival，OS）分別為31.4個月和未達到。治療相關的3～4級不良反應分別為16%和13%。本研究對于目前的臨床實踐改變較小；但有趣的是，既往接受過≥2線治療的患者比例在A隊列和B隊列分別為90%和62%，似乎PFS在B組中更優［8］。

值得注意的是，該研究中疾病進展（progressive disease，PD）者在A隊列和B隊列中分別達到了46%和40%。這充分提示了在MSI-H/dMMR人群中進一步篩選獲益人群的必要性。

一項小樣本研究共收集了使用PD-1/L1抑制劑治療的22位MSI-H/dMMR患者的資料，發現腫瘤突變負荷（tumor mutation burden，TMB）較高者ORR、PFS和OS均明顯優于TMB低者［9］：使用log-rank檢驗，TMB的最佳閾值為37～41突變/百萬個堿基（Mb）。13例高TMB的患者均對治療有反應，而9例低TMB患者中，6例患者出現疾病進展。高TMB患者的中位PFS尚未達到（中位隨訪時間超過18個月），而低TMB患者的中位PFS僅為2個月。最佳的TMB閾值為37.4個突變/Mb，對應于MSI-H的mCRC患者數據庫（821/18 140；4.5%）TMB的第35百分位數。除此之外，目前并未發現其他特定的基因狀態與MSI-H人群的免疫治療效果存在相關性［10］。

2. 微衛星穩定（microsatellite stable，MSS）人群

IMPALA研究在一線治療達到完全緩解（complete response，CR）或部分 患者（partial response，PR）后將患者隨機分組為Le fitolimod維持組（TLR9激動劑，可激動先天免疫系統和適應性免疫系統）和標準治療組（原方案維持、減藥維持或不維持），主要研究終點OS和次要研究終點PFS在Le fitolimod維持組和標準治療組中分別為22.0個月vs.21.9個月和11.5個月vs.14.6個月，差異均不具有統計學意義［11］。

REGONIVO研究在標準治療失敗的人群中使用瑞戈非尼+nivolumab（n=25），其中1例MSI-H，24例MSS。總人群的PFS達6.3個月、ORR達36%，MSS人群的ORR達33%。這可能和瑞戈非尼的靶向CSF-1R作用有關［12］。但是，自從研究結果公布至今，小范圍的臨床實踐似乎并未取得相似的療效。

CCTG CO.26研究發現，對于標準治療失敗的MSS人群，在血液TMB≥28突變/Mb的患者中，末線使用雙藥免疫治療（抗PD-1和抗CTLA4）較安慰劑存在明顯的OS優勢，而在TMB＜28突變/Mb的患者中不存在優勢［13］。

（二）一線三藥化療+BEV

一項隨機III期對照研究VISNU1在基線≥3個循環腫瘤細胞（circulating tumor cell，CTC）的轉移性結直腸癌患者中，對比了一線使用FOLFOXIRI（5-FU/亞葉酸鈣＋奧沙利鉑＋伊立替康）＋BEV（貝伐珠單抗）和FOLFOX＋BEV的療效［14］。基線≥3個CTC的人群占總篩選人群的40.5%（487/1 202）。主要研究終點為PFS，三藥＋BEV組（n=172）的顯著優于兩藥＋BEV組（n=177）：12.4個月vs.9.3個月，次要終點OS在三藥＋BEV組中有延長趨勢：22.3個月vs.17.6個月（P=0.1407），次要終點ORR在可評估人群中三藥+BEV組顯著較高：69%vs.57%（P=0.0381）。PFS的亞組分析顯示，左半及RAS/BRAF野生的患者更能從三藥＋BEV中獲益，而右半或RAS/BRAF/PI3K突變患者無法獲益。

既往的TRIBE和TRIBE2研究均對比FOLFOXIRI＋ BEV 與 FOLFIRI（5-FU/亞 葉 酸鈣＋伊立替康）＋BEV的療效差異，本研究首次證實了在預后較差人群（CTC≥3個）中FOLFOXIRI＋BEV同樣優于FOLFOX＋BEV。但令人困惑的是，TRIBE2研究顯示，右半和/或RAS/RAF突變以及ECOG 0級的患者亞組（n=470）似乎更能從一線FOLFOXIRI＋BEV治療中獲益（1st-PFS和PFS2的HR分別為0.69和0.68），而對于左半且RAS/BRAF野生型和/或ECOG 1-2級的患者（n=186），其獲益較小（1st-PFS和PFS2的HR分別為0.90和0.87）［15］。這一結果與VISNU1研究結論存在矛盾。

（三）BRAF V600E人群

BEACON CRC研究是一項隨機、三臂、Ⅲ期臨床研究，在665例BRAF V600E突變的轉移性結直腸癌患者中評估了三靶向（BRAF抑制劑-Encorafenib，MEK抑制劑-Binimetinib，抗EGFR單抗-西妥昔單抗；n=224）或雙靶向（Encorafenib聯合西妥昔單抗；n=220）對比研究者選擇的伊立替康或FOLFIRI＋西妥昔單抗（對照組；n=221）的療效［16-17］。中期分析顯示，三靶向和雙靶向組的OS和PFS分別為9.0個月和8.4個月、4.3個月和4.2個月，均顯著優于對照組的5.4個月和1.5個月；三靶向和雙靶向組的ORR分別為26%和20%，均顯著優于對照組的2%。三靶向和雙靶向組的≥3級不良反應發生率分別為58%和50%；因AE停藥的概率兩組類似，分別為7%和8%。

有趣的是，此次中期分析的結果提示，三靶向和的OS、PFS和ORR和雙靶向組差異并不顯著，且與SWOG 1406的VIC方案（BRAF抑制劑-威羅菲尼，西妥昔單抗，伊立替康）的數據相似（PFS 4.3個月，ORR 16%）。三靶向對比雙靶向的數據尚不成熟，今后臨床上應首選三靶向治療還是雙靶向±化療，仍是需要探索的方向。

（四）抗EGFR治療的超選擇

對于抗EGFR合適人群的選擇始終都在探索之中。隨著腫瘤異質性的出現以及檢測手段的多樣化，我們產生了新的困惑。既往研究提示當RAS突變的界值應選為1%［18］，然而今年的研究卻對這一結論提出的質疑。

在傳統手段檢出的72名KRAS和NRAS野生型患者中，Santos等［19］使用數字PCR法可以篩出23位（32%）患者存在RAS突變、25位（35%）患者存在RAS/BRAF突變，并探索了究竟該選取何種界值（0%、0.1%、1%、2%、3%、4%和5%）才能夠真正篩選出從抗EGFR單抗獲益的人群。結果發現5%的界值區分效果最佳，RAS/BRAF野生患者和突變患者的ORR、PFS和OS分別為51.7%vs.14.3% （P=0.076）、8.8個月vs.4.0個月（P＜0.001）和16.2個月vs.7.4個月（P=0.012），RAS的分析結果也提示5%的界值最為合適。Vidal等［20］也發現使用二代測序（next generation sequencing，NGS）方法檢測出的1%并未能在5%的基礎上進一步區分獲益人群。

對于組織RAS野生型者，當使用ctDNA檢測RAS時，無論選取的界值為1%、0.1%還是0.02%，突變型和野生型患者中帕尼單抗的療效均類似［21］。

除了以上單獨對RAS突變豐度與抗EGFR療效之間的探討外，也有研究探討了包括低豐度RAS突變在內的多平臺panel檢測（包括免疫組化、原位雜交、RNA測序、NGS測序以及多重PCR）與抗EGFR療效的關系（基于帕尼單抗維持治療-Valentino研究的探索性分析）［22］，但該panel距離臨床實踐還有很大的距離。

（五）RAS突變人群

一項單中心隨機對照研究BECOME納入RAS突變的僅有同時性肝轉移的結直腸癌患者，1:1隨機分組至FOLFOX+BEV組（n=121）和FOLFOX組（n=120），主要研究終點肝轉移灶的轉化切除率［23］。在意向治療人群中，經多學科綜合評估的理論R0切除率在BEV組和對照組分別為23.1%和6.7%（P＜0.001），實際R0切除率分別為22.3%和5.8%（P＜0.001）。兩組的ORR、PFS和 OS分 別 為 54.5%vs.36.7%（P＜ 0.001）、9.5 mvs.5.6 m（P＜ 0.001）和 25.7 mvs.20.5 m（P=0.031）。無論原發灶位于左半還是右半，均存在上述差異。

本研究為BEV在轉化治療中增添了證據。但是，考慮到初始不可切除的RAS突變患者的最佳治療選擇為雙藥化療＋BEV，因此本研究并不能改變當前的臨床實踐。既往的OLIVA研究、TRIBE研究和TRIBE2研究雖然對比了三藥化療＋BEV和兩藥化療＋BEV的療效，但納入的人群還包括RAS/BRAF野生患者，因而對于RAS/BRAF突變的患者，三藥＋BEV是否在轉化治療方面優于兩藥＋BEV，仍需更多的臨床數據。

KRAS突變既往被認為是不可被靶向的靶點，在今年我們卻看到了一些突破。AMG510及MRTX849都是針對KRAS G12C突變的藥物。在12例接受AMG510 960 mg qd劑量治療的結直腸癌患者中，1例療效為PD，1例PR，10例疾病穩定（stable disease，SD），ORR 為 8%（1/12），疾病控制率為 92%（10/12）［24］。MRTX849的Ⅰ期試驗納入了4例結直腸癌患者，1例達到了PR，腫瘤退縮達47%，3例為SD［25］。

一系列喜人的數據讓我們看到了RAS突變患者治療的曙光。但是目前僅有KRAS G12C位點研制出了相應的藥物，該位點突變僅占所有KRAS突變的約5%［26］，且不同KRAS突變的生物學行為也不盡相同［27］，因而針對RAS突變的治療仍需要更多的研究和實踐。

（六）腸道菌群

除了腫瘤部位、分子分型對于結直腸癌的治療的影響，腸道菌群也逐漸被學者重視。研究顯示右半結腸癌中梭桿菌（Fusobacterium）和脆弱擬桿菌（Bacteroides fragilis）的豐度高于左側腫瘤，而微單胞菌（Parvimonas micra）的豐度則低于左半腫瘤［28］。

另有研究報道使用抗生素后，結直腸癌小鼠模型的菌群多樣性和組成均受影響，5-FU的作用也會相應漸弱［29］。但目前，關于結直腸癌和腸道菌群的研究距離臨床還有很長的路要走［30］。

對于圍手術期治療而言，結腸癌的新輔助化療并未能在生存獲益方面優于輔助治療，術后輔助治療仍然為標準治療模式。對于高危Ⅱ期的結腸癌患者，可以考慮使用3個月的CAPOX或6個月的FOLFOX（類似于Ⅲ期）；ctDNA已經成為根治術后患者的預后因素，但是未來能否根據其狀態決定輔助化療時長仍需要更多的探索。

對于姑息治療而言，免疫檢查點抑制劑對于MSI-H/dMMR結直腸癌的療效已經確定，但仍有相當一部分患者原發性耐藥，除了TMB顯示出與療效一定的關聯外，目前尚無篩選有效人群的可靠標志。MSS/pMMR人群的免疫治療仍無明顯突破，高TMB人群也許能夠獲益于抗PD1單抗聯合抗CTLA4單抗。三藥聯合靶向治療逐漸嶄露頭角，但鑒于其不良反應較大，故亟需明確最可能獲益的人群，但VISNU1研究與TRIBE2研究的亞組分析結果卻未能找到一致的最大獲益人群。對于BRAF V600突變的患者，后線使用抗EGFR＋抗BRAF±抗MEK治療效果顯著，但仍需探討雙靶向與三靶向之間在生存、不良反應、生活質量、經濟效應成本等方面的優劣。對于RAS野生患者，基于數字PCR、NGS也許能夠進一步篩選抗EGFR的有效人群。對于KRAS突變患者，靶向G12C取得了良好的安全性與療效，我們期待Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗的進行。腸道菌群對于結直腸癌發生與發展乃至治療的影響才剛剛起步。

2019年結直腸癌治療領域雖然沒有重大突破，但也在圍手術期治療和姑息治療方面有所進步。除了治療模式和方案的創新外，在精準治療的背景下，更加精確地篩選有效人群是也是今后的一個重要研究方向。