多種病原體同時感染導致肝損傷1例并文獻復習

張傳朓　韓永春

摘要：發熱、肝腎損傷是臨床常見現象，但其幕后病因可能錯綜復雜，尤其是病程較長，無特殊主訴，且同時患有多種疾病時，更是需要臨床醫生細心詢問病史、耐心細致查體、結合實驗室檢查、大量查閱文獻，綜合分析，最終才有可能解開謎底。本研究通過多次多種檢測手段包括宏基因組學的二代測序技術（netagenomic next-generation sequencing ，mNGS ），診斷1例同時感染恙蟲病、流行性出血熱及EBV患者的經過，并結合文獻討論這3種疾病導致肝損傷的機制。

關鍵詞：發熱、肝損傷;恙蟲病;流行性出血熱;EB病毒

【中圖分類號】R333.4? 【文獻標識碼】A?? 【文章編號】1673-9026（2020）10-211-03

1 臨床資料

患者冉某，男，51歲;162cm，78kg（BMI=29.7kg/m2）;重慶市人，長期居住福建泉州，近半年無外出史;職業：建筑工人。因“反復發熱10天”于2020-7-11入院。入院前10天無明顯誘因出現持續高熱，最高T 39.5℃，呈稽留熱，疲乏;咽部疼痛、阻塞感;食欲減退，尿黃;此外無其他不適感。曾就診當地診所，經治療（具體用藥不詳）癥狀無改善。入院前2個月、半個月前曾有2次雙下肢“螞蟻”叮咬，當時無不適感。飲酒20余年，“每日白酒2兩”。

入院查體? T38.7℃，皮膚黝黑，頭面部及胸前見散在米粒大小痘瘡樣疹（皮膚科醫師描述），未見焦痂;結膜充血，鞏膜輕度黃染;咽部充血明顯;淺表淋巴結未觸及;腹部無壓痛，墨菲征陰性;肝脾肋下未觸及，肝區無叩痛;雙下肢無浮腫。

實驗室檢查

7-11血常規：WBC19.44*10^9/L，#NE 16.8*10^9/L，%LY 7.3%，#ECS 0.0*10^9/L，PLT111*10^9/L，CRP51.5mg/L;生化全套：ALB34.1g/L，TBIL 59.6μmol/L，DBIL28.9μmol/L，GGT1039.8IU/L，ALP333.4IU/L，ALT173.0IU/L，AST98.6IU/L，CREA214.0μmol/L;PCT：3.59ng/ml;INR：1.15;胸部、全腹CT平掃：脂肪肝。

2 診療經過

2.1入院初步診斷 1、發熱，肝腎功能異常原因待查（1）細菌性感染？膿毒血癥？（2）恙蟲?。?、酒精性脂肪性肝炎

入院當天給予哌拉西林/他唑巴坦 4.5 iv q8h，多西環素 0.1 po bid（由于院內無藥，囑患者家屬院外自行購買服用）。

患者入院至7-15仍反復高熱（圖1），眼黃、尿黃加重，尿量減少，雙下肢出現浮腫并逐漸加重;血常規提示PLT下降，%LY升高（表一，圖二），肝腎功能損傷加重（表二，圖三），期間完善相關檢查尿常規：UBG140μmol/L，BIL 35.00 μmol/L，PRO 0.15g/L，HBsAg、丙肝抗體：均陰性，甲肝、戊肝抗體：均陰性，自免肝抗體全套：陰性，CMV-IgM、IgG：均陰性，3次血培養：均陰性，1次中段尿培養：陰性，2次肥達氏+外斐氏試驗：均陰性，T-SPOT、PPD：陰性，血G試驗、血GM試驗：均陰性，風濕免疫全套：均陰性，甲功、瘤標：正常，彩超：心超未見贅生物，甲狀腺無重大，頸部未見腫大淋巴結。

2.2調整診療思路

2.2.1患者入院第二天開始血小板下降，腎功能損傷，結合泉州地區存在流行性出血熱疫情，故于7-12和7-14兩次行流行性出血熱IgM和IgG檢測：2次2項均為陽性。

2.2.2患者入院時曾訴有咽痛，痘瘡樣疹，血常規提示淋巴細胞比值呈現迅速上升趨勢，故行EVB相關檢查，EBVCA-IgA、EBEA-IgA：均陰性，EBV-CA（IgG）、 EBV-CA（IgM） 、EBV-EA（IgG）、EBV-NA（IgG）：均陽性，EB-DNA 2.61*10^3copies/ml。

2.2.3 7-15清晨血mNGS回報：EBV 序列數22;恙蟲病東方體序列數111，總堿基數為 2127051 （bp），測到的該物種序列覆蓋的總長度為 7391（bp），覆蓋度為 0.347476 %，平均深度為 1.14X;其他病原體均未檢出（圖四）。經核實，原來患者家屬并無購買多西環素給患者服用。

根據相關資料^[1-3]，修正診斷：1、恙蟲病，2、流行性出血熱，3、EBV感染（傳染性單核細胞增多癥），4、酒精性脂肪性肝炎

患者7-15服用多西環素0. bid之后體溫迅速恢復正常（圖一）;但肝功能仍持續惡化，后經熊去氧膽酸、雙環醇等治療，肝腎功能逐漸恢復（表二，圖三）。

患者于2020-7-22出院，出院后10天（7-31）復診，血常規：WBC7.07*10^9/L，#NE 2.2*10^9/L，%LY 56.2%，#ECS 0.0*10^9/L，PLT339*10^9/L，CRP<0.499mg/L;生化全套：ALB41.2g/L，TBIL 25.0μmol/L，DBIL11.2μmol/L，GGT90.0IU/L，ALP124.5IU/L，ALT13.1IU/L，AST25.9IU/L，CREA68.8μmol/L。

3.討論

3.1恙蟲?。╰sutsugamushi disease）在我國呈廣泛分布，福建是老疫區^[4]。恙蟲病患者表現為發熱、焦痂，嗜酸性粒細胞減少^[5]和肝功能損傷^[6]是其特征。恙蟲病對多西環素療效確診，體溫多于48h之內恢復正常。恙蟲病導致肝功能損失的機制，國外學者曾做肝臟病理推斷^[7]。一名33歲的泰國婦女感染恙蟲病，分別于四環素治療前及治療后7天行肝穿，觀察肝臟病理變化;治療前表現為反應性肝炎，立克次體完整出現在庫弗細胞和空泡肝細胞中。肝細胞質、細胞器損傷呈多種多樣，包括糖原顆粒的耗竭、線粒體嵴的丟失和細胞質空泡化;結論：立克次體在體內生長繁殖，產生毒素，造成肝細胞炎癥變性和肝臟小血管及其周圍炎癥，最終導致肝細胞膜破裂和微循環障礙，使肝功能受損 。

3.2流行性出血熱（epidemic hemorrhagic fever，EHF）也是閩南地區常見傳染病^[4]。EHF患者表現為發熱（一般持續3-7天）、尿量改變，外周血白細胞總數增多，早期中性粒細胞為主、以后淋巴細胞增多，血小板減少，肝腎損失損傷是其常見臨床表現。EHF與恙蟲病的流行病學的3個環節可以是相同的：傳染源為鼠類如黑線姬鼠等，傳播途徑為恙螨叮咬，本患者應該為此類現象。EHF引起肝功能損傷的機制，我國學者陸俊儀教授等做了深入研究^[8]。光鏡動態觀察52例EHF患者2-105病日肝臟病理;結果發現肝細胞亞微結構損傷明顯，并發現肝細胞漿內、腫脹的粗面內質網空泡內、內皮細胞內及微絨毛處有病毒顆粒及包涵體;提示：EHF患者肝損傷可能與病毒的直接作用有關;其嚴重程度與微循環障礙的部位、程度相一致，認為微循環障礙參與本病的發病機理。 楊東亮教授等[9]對2例EHF患者尸檢肝臟，進行了組織病理與免疫病理研究;患者肝臟細胞有超微結構損傷，在肝細胞及肝竇內皮細胞中可撿出特異性病毒抗原，并可見IgG、IgM 沉積的免疫熒光;認為特異性免疫復合物在EHF患者肝損害中起重要作用。

3.3傳染性單核細胞增多癥（infectious mononucleosis，IM）表現為發熱、咽痛及特異性皮疹等，病初時白細胞計數可以正常，10-12日常有升高^[4]。張慧教授等對EBV感染患兒肝功能異常機制做了推論^[10]，研究入組EBV感染肝功能正?；純?6例、肝功能異常43例及正常對照兒童32例。結果發現：EBV感染患兒肝功能正常與異常者血漿游離EBV-DNA水平無差異，提示EBV感染造成肝功能損傷與病毒量無直接關系，EBV本身對肝細胞沒有直接的殺細胞作用;EB病毒感染可抑制細胞免疫，引起細胞免疫功能紊亂，CD4+、CD4+/CD8+顯著下降，最終引起肝功能損傷。

3.4在該患者診斷過程中，雖然走了一段彎路，但是我們避免了“只見樹木，不見森林”，做到全盤考慮。雖然患者2次流行性出血熱IgM和IgG檢測均呈陽性，根據《監測方案》^[2]診斷成立，但是患者發熱持續10余天（已經遠超過1周），單純該病不能解釋，故需繼續探求真相。傳染性單核細胞增多癥可以引起長期發熱及血常規、肝功能異常，但該病引起明顯黃疸少見^[11]，鑒于這一點，我們沒有停下尋找真相的步伐。mNGS在病原學診斷方面尤其顯著優勢，但由于尚無統一標準且價格昂貴，臨床尚未廣泛開展。

參考文獻：

[1]中國疾病預防控制中心.恙蟲病預防控制技術指南（試 行）[K].北京，2008.

[2]中華人民共和國衛生部. 全國腎綜合征出血熱監測方案（試行）[S].北京：中國中醫藥出版社，2005.

[3]全國兒童EB病毒感染協作組，中華實驗和臨床病毒學雜志編輯委員會.EB病毒感染實驗室診斷及臨床應用專家共識[J].中華實驗和臨床病毒學雜志，2018，32（1）：2-8.

[4]陳灝珠. 實用內科學（13版）[M]. 北京：人民衛生出版社，2009.

[5]李冬冬，趙守松.嗜酸性粒細胞、異常淋巴細胞在恙蟲病中的表達及意義[J].齊齊哈爾醫學院學報，2015，（8）：1111-1113.

[6]徐翼，葉家衛，譚麗梅，羅丹，房春曉，楊峰霞，王艷玲.廣州地區兒童恙蟲病致肝損害診治時間與預后的關系[J].中華傳染病雜志，2014，32（8）：496-498.

[7] Pongponratn E ，Maneerat Y ，Chaisri U ，et al. Electron-microscopic examination of Rickettsia tsutsugamushi-infected human liver[J]. Tropical Medicine & International Health，2010，3（3）：242-248.

[8]陸俊儀，俞永新，趙洪奎，姚智慧，王魯平，昃道芝，王洪太，馬哲英，刀文彬.流行性出血熱患者肝活檢組織病毒定位和微循環障礙研究[J].中華內科雜志，1992，31（2）：95-97.

[9]楊東亮，高學中. 流行性出血熱患者肝，腎組織免疫復合物檢測及其意義[J]. 華中科技大學學報（醫學版），1994，23（6）：501-503.

[10]張慧，李雙杰，袁遠宏，歐陽文獻，康楨.EB病毒感染肝臟損傷與外周血淋巴細胞亞群相關性[J].臨床兒科雜志，2013，31（3）：233-235.

[11]周智，賴寧，王明桃，張中楊，郭淵，張全海，張大志，任紅.68例非嗜肝病毒所致肝炎患者病因學分析及其臨床特點[J].中華肝臟病雜志，2004，12（3）：129-130.

作者簡介：張傳朓，男，主治醫師，碩士研究生。

通訊作者：韓永春。