低劑量的毒物對(duì)生物有益？
——比較毒物的單相劑量效應(yīng)理論和雙相劑量效應(yīng)理論（2）

朱欽士 （美國(guó)南加州大學(xué)醫(yī)學(xué)院）

（上接2020年第1 期第13 頁(yè)）

1.3 魚目混珠的同質(zhì)療法 同質(zhì)療法是由德國(guó)醫(yī)生Samuel Hahnemann（1755—1843）創(chuàng)立的。他發(fā)現(xiàn)在服用可治療瘧疾的金雞納樹皮后，能出現(xiàn)類似于瘧疾的癥狀。他讓一些人服用金雞納霜，也得到了類似的效果。這些事實(shí)使他推斷得到，金雞納霜之所以能治療瘧疾，是因?yàn)槠湓诟邼舛认履茉诮】档娜松砩袭a(chǎn)生和瘧疾同樣的癥狀 （that which can produce a set of symptoms in a healthy individual，can treat a sick individual who is manifesting a similar set of symptoms）。同質(zhì)療法（Homeopathy）這個(gè)詞源于希臘語(yǔ)homoios（相似）和patheia（患病），即“相似治療相似”，或者“以毒攻毒”。

根據(jù)這個(gè)理論，Hahnemann 將一些物質(zhì)高度稀釋后用于治病。在當(dāng)時(shí)醫(yī)學(xué)還相當(dāng)落后的情況下（例如用放血治病），這個(gè)簡(jiǎn)單廉價(jià)的治療方法似乎取得了相當(dāng)不錯(cuò)的效果，同質(zhì)療法也被推廣到許多國(guó)家。目前，同質(zhì)療法還在許多國(guó)家屬合法經(jīng)營(yíng)，包括一些北美國(guó)家（例如美國(guó)和加拿大）、歐洲國(guó)家（例如英國(guó)、法國(guó)、德國(guó)）、俄國(guó)、南美國(guó)家（例如巴西和阿根廷）、亞洲國(guó)家（例如巴基斯坦），以及大洋洲國(guó)家（例如澳大利亞）等。

同質(zhì)療法理論的一些說(shuō)法和毒物雙相劑量效應(yīng)相似，就連這2 種理論的名稱都有些相像（Homeopathy 和Hormesis）。例如2 種理論都認(rèn)為高濃度的毒物會(huì)引起疾病，而低濃度的毒物可治療疾病。治病的原理也是低濃度的毒物刺激身體的防衛(wèi)系統(tǒng)，從而消除傷害。不過(guò)同質(zhì)療法和毒物雙相劑量效應(yīng)之間的相似之處就到此為止，涉及具體的做法和這樣做的理論解釋，同質(zhì)療法和毒物雙相劑量效應(yīng)就彼此不同了。

要實(shí)現(xiàn)毒物的雙相劑量效應(yīng)，即在低濃度時(shí)刺激生物功能，而在高濃度時(shí)抑制生物功能，所用毒物的濃度必須在一定的范圍內(nèi)，而且在達(dá)到最大刺激效果之前，毒物的有利效果還會(huì)隨著濃度的增加而增加。例如姜黃素（curcumin）在低于1 μmol／L 時(shí)刺激蛋白體（proteasome）中糜蛋白酶的活性，并增加細(xì)胞中熱休克蛋白的數(shù)量，刺激作用隨濃度增加而增加。但是在10 μmol／L 濃度或以上時(shí)，姜黃素則有抑制作用，表現(xiàn)出典型的雙相劑量效應(yīng)。在1 μmol／L 的濃度下，每升液體中有大約有6×1017個(gè)，也就是60 億億個(gè)姜黃素分子，這就意味著每升溶液中至少要有6 億億個(gè)姜黃素分子（0.1 μmol／L）才能表現(xiàn)出明顯的刺激作用。這些分子與細(xì)胞上或細(xì)胞中的受體相互作用，激發(fā)生物反應(yīng)。

相反，同質(zhì)療法認(rèn)為，溶液的稀釋度越高，療效越強(qiáng)。一般的做法是先用乙醇提取“活性成分”，再用水多次稀釋。如果每次稀釋100 倍，稀釋的產(chǎn)物就用數(shù)字加后面的字母c 表示（c 表示centesimal），數(shù)字則表示稀釋的次數(shù)。例如稀釋1 次的產(chǎn)物叫做1c，濃度是原來(lái)的1／100，稀釋2 次的產(chǎn)物叫做2c，即稀釋了10 000 倍。一個(gè)12c 的產(chǎn)品，溶液被稀釋了1024倍。1 mol 的物質(zhì)有大約6.023×1023個(gè)分子，被稀釋1024倍后每升溶液中連1 個(gè)活性分子都不到。所以同質(zhì)療法的產(chǎn)品實(shí)際上就是水，不含任何活性分子。

這樣的產(chǎn)品是如何達(dá)到治療效果的呢？同質(zhì)療法的理論是，在每次稀釋時(shí)，都要?jiǎng)×覔u晃和敲拍液體，這樣活性成分的信息就會(huì)“轉(zhuǎn)移”到水分子上而被“記憶”。被水分子“記憶”的活性分子的信息通過(guò)“精神牽引”與人的康復(fù)系統(tǒng)相互作用，起著順勢(shì)引導(dǎo)和順勢(shì)推動(dòng)的作用，所以同質(zhì)療法又被譯為“順勢(shì)療法”。

根據(jù)同質(zhì)療法的理論，稀釋、震蕩、敲拍的次數(shù)越多，藥物的療效就越強(qiáng)。為了盡可能地提高療效，在多數(shù)情況下在藥店買到的同質(zhì)療法藥物的濃度是30c，即稀釋了1060倍的溶液。在這個(gè)濃度下，要在溶液中有哪怕一個(gè)活性成分的分子，也需要大約3×1034kg的水，是太陽(yáng)質(zhì)量（1.989 ×1030kg）的15 000 倍。在沒(méi)有任何活性分子存在的情況下，據(jù)同質(zhì)療法的說(shuō)法，“其藥理作用也不是藥物成分的化學(xué)作用，而是藥物的分子記憶信息及震蕩所產(chǎn)生的物理能量作用”。

雖然同質(zhì)療法和毒物雙相效應(yīng)都認(rèn)為療效是通過(guò)人體的修復(fù)系統(tǒng)其作用，但是雙相效應(yīng)是通過(guò)大量實(shí)際的活性分子與細(xì)胞相互作用，其機(jī)制可通過(guò)科學(xué)研究加以闡明；而同質(zhì)療法通過(guò)水分子的“記憶作用”把活性分子（在制劑中已經(jīng)不存在）的“物理能量”作用傳給細(xì)胞，卻是沒(méi)有科學(xué)根據(jù)的猜想，沒(méi)有任何科學(xué)研究能夠表明這種被水分子“記憶”的“物理能量”是什么。

雖然同質(zhì)療法可以在許多國(guó)家中合法實(shí)施，但是在科學(xué)界卻被認(rèn)為是偽科學(xué)，也“順帶”影響了容易與其混淆的毒物雙相劑量效應(yīng)被科學(xué)界所接受。再加上LNT 理論的統(tǒng)治地位，在20世紀(jì)的大部分時(shí)間內(nèi)，對(duì)毒物雙相劑量效應(yīng)的研究幾乎處于停滯狀態(tài)。

1.4 毒物雙相效應(yīng)理論的復(fù)蘇 大約從20世紀(jì)90年代開始，報(bào)道毒物雙相劑量效應(yīng)的文獻(xiàn)數(shù)量開始增加，而且增加的速度越來(lái)越快。在20世紀(jì)80年代，與毒物雙相劑量效應(yīng)有關(guān)的文章每年只有10 篇左右，而在2017年的1年之內(nèi)，與毒物雙相劑量效應(yīng)的文章就超過(guò)9 300 篇。

2005年，美國(guó)馬薩諸塞大學(xué)毒理學(xué)家Edward Calabrese 及其同事搜尋了毒物學(xué)文獻(xiàn)中對(duì)毒物雙相劑量效應(yīng)的報(bào)道，發(fā)現(xiàn)大約有5 600 篇文章。能引起雙相劑量效應(yīng)的因素有900 個(gè)左右，涵蓋各種彼此差異極大的化合物和物理因素。

根據(jù)這些文獻(xiàn)，能引起毒物雙相劑量效應(yīng)的因素包括電離輻射（X-射線、γ-射線、氡氣、巖石和土壤中的高放射性、核工業(yè)工作者、飛機(jī)駕駛員和空服人員、體檢和治療時(shí)所受的輻射等）、活性氧、限食、高溫、缺氧、缺血、機(jī)械傷害、重金屬（例如鎘和鉛）、化學(xué)毒物（例如戴奧辛dioxin、多環(huán)芳香碳?xì)浠衔铩⒁掖肌⒁胰⒖股兀ɡ缂t霉素、鏈霉素）、抗病毒藥（例如膠霉毒素gliotoxin 及其類似物、香豆素calanolide、阿得福韋adefovir）、抗錐蟲和絲蟲藥物蘇拉民（suramin）、植物中的活性成分（例如白藜蘆醇resveratrol、姜黃素curcumin、番茄紅素lycopene、兒茶酚catechin、黃連素berberin）等。

實(shí)驗(yàn)生物包括所有重要的生物門類，包括植物、細(xì)菌、真菌、植物和動(dòng)物中的線蟲、昆蟲、魚類、鳥類、鼠類、靈長(zhǎng)類（包括人）。效應(yīng)指標(biāo)也多種多樣，包括生長(zhǎng)速率、壽命延長(zhǎng)、各種代謝數(shù)據(jù)、疾病（包括癌癥）發(fā)生率、免疫反應(yīng)和認(rèn)知能力等。對(duì)所有這些指標(biāo)的分析表明，毒物在低劑量范圍內(nèi)的刺激效應(yīng)幅度不大，一般比對(duì)照組高30%～60%，因此不容易被注意到或者測(cè)到。刺激劑量通常在所謂“無(wú)毒劑量”（no observed adverse effect level，NOAEL）到無(wú)毒劑量1／100 濃度的范圍內(nèi)。例如無(wú)毒劑量是10 μmol／L，刺激劑量通常在0.1～10 μmol／L 范圍內(nèi)。

這些事實(shí)表明，毒物雙相劑量效應(yīng)是生物界一種非常普遍的現(xiàn)象，各種指標(biāo)所表現(xiàn)的一致性也說(shuō)明這些效應(yīng)與生物最基本的生理功能有關(guān)，即生物對(duì)不利因素攻擊的防御、適應(yīng)及修復(fù)功能。地球上的生物從誕生之日起，就一直處于各種有害因素的攻擊中。如果生物沒(méi)有防御和修復(fù)功能，而只能像汽車和衣服那樣被動(dòng)地被這些因素傷害，而且傷害不斷積累，生物是不可能生存并發(fā)展到今天的。

這些文獻(xiàn)在報(bào)道毒物雙相劑量效應(yīng)的同時(shí)，還對(duì)低濃度毒物的刺激機(jī)制進(jìn)行了研究，取得大量的成果。例如研究發(fā)現(xiàn)，有超過(guò)30 種受體與毒物雙相劑量效應(yīng)有關(guān)，分別與細(xì)胞中不同的信號(hào)傳遞鏈相連，因此這些雙相劑量效應(yīng)可由不同的分子機(jī)制所引起，即沒(méi)有一個(gè)統(tǒng)一的機(jī)制。另一方面，不同的刺激因素又可通過(guò)同樣的分子機(jī)制來(lái)實(shí)現(xiàn)同樣的生理效應(yīng)，例如限食在動(dòng)物身上所引起的延長(zhǎng)壽命的效果也可由化學(xué)物質(zhì)白藜蘆醇實(shí)現(xiàn)，因?yàn)槎叨际峭ㄟ^(guò)去乙酰化酶（Sirtuin，在國(guó)內(nèi)也被譯為“延壽蛋白”）的信號(hào)通路起作用。這些研究使得毒物雙相劑量效應(yīng)的理論有了科學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的支持，與沒(méi)有科學(xué)根據(jù)的同質(zhì)療法相區(qū)別，從而可擺脫同質(zhì)療法理論的拖累，自己獨(dú)立發(fā)展。

由于在過(guò)去的20～30年中對(duì)毒物雙相效應(yīng)研究的巨大進(jìn)展和Calabrese 等科學(xué)家的大力推動(dòng)，毒物雙相劑量效應(yīng)已逐漸被科學(xué)界和毒物監(jiān)管機(jī)構(gòu)認(rèn)知，并得到一定程度的承認(rèn)。例如美國(guó)環(huán)境保護(hù)局（US Environmental Protection Agency，EPA）在評(píng)價(jià)化學(xué)物質(zhì)致癌性時(shí)，已開始考慮低劑量毒物的雙相效應(yīng)，并資助Calabrese 對(duì)有關(guān)文獻(xiàn)的研究，組織相關(guān)的學(xué)術(shù)會(huì)議。2018年，美國(guó)參議院環(huán)境與公共工程委員會(huì)（Senate Environment and Public Works Subcommittee）舉行聽證會(huì)，讓Calabrese 在聽證會(huì)上做批駁用毒物單相劑量效應(yīng)（LNT）的理論來(lái)預(yù)測(cè)低濃度毒物生理效應(yīng)做法的報(bào)告。Calabrese 還創(chuàng)建了“國(guó)際劑量反應(yīng)協(xié)會(huì)”（International Dose Response Society）及其專門的學(xué)術(shù)刊物《生物學(xué)、毒物學(xué)及醫(yī)學(xué)中的非線性效應(yīng)》（Nonlinearity in Biology，Toxicology，and Medicine），后改名為《劑量效應(yīng)》（Dose Response）。毒物雙相劑量效應(yīng)的理論被寫入一些毒物學(xué)教科書。法國(guó)科學(xué)院也認(rèn)為有足夠的證據(jù)表明毒物雙相劑量效應(yīng)確實(shí)存在，LNT 理論對(duì)低濃度毒物生理效應(yīng)的預(yù)測(cè)應(yīng)該被重新考慮等。所有這些活動(dòng)都促進(jìn)了毒物雙相效應(yīng)研究的發(fā)展。

毒物雙相劑量效應(yīng)的理論也傳播到了中國(guó)，例如進(jìn)行放射研究的科學(xué)家開始使用這個(gè)理論以評(píng)估低劑量輻射對(duì)人類健康的影響；同濟(jì)大學(xué)環(huán)境科學(xué)與工程學(xué)院污染控制與資源化研究國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室林志芬教授的團(tuán)隊(duì)與Calabrese 教授合作，用毒物雙相劑量效應(yīng)理論詮釋傳統(tǒng)中藥用藥劑量的科學(xué)性。

但在目前，毒物雙相效應(yīng)理論并未被科學(xué)界和監(jiān)管機(jī)構(gòu)普遍接受。例如美國(guó)國(guó)家輻射防護(hù)和測(cè)定委員會(huì)（National Council on Radiation Protection and Measurements）就認(rèn)為沒(méi)有足夠證據(jù)證明有毒物雙相劑量效應(yīng)，有關(guān)當(dāng)局應(yīng)繼續(xù)使用LNT 理論做危險(xiǎn)評(píng)估。社會(huì)上知道這個(gè)理論的人并不多。

毒物雙相效應(yīng)畢竟是生物對(duì)有害因素的反應(yīng)，與無(wú)生命的物質(zhì)所遵從的物理定律和化學(xué)定律不同。物理定律和化學(xué)定律是“放之四海而皆準(zhǔn)的”，無(wú)論在這個(gè)宇宙的什么地方，在相同的條件下就會(huì)發(fā)生相同的變化。但毒物雙相效應(yīng)卻不是嚴(yán)格的定律，也有例外。不是所有的物質(zhì)在高濃度時(shí)都有毒，例如呼吸的空氣中，80%是氮?dú)猓绱烁邼舛鹊牡獨(dú)鈱?duì)人類的身體并沒(méi)有毒性；水是地球上所有生命活動(dòng)的介質(zhì)，對(duì)生物也沒(méi)有毒性，盡管水自身的“濃度”高達(dá)55.56 mol／L。毒物的含義對(duì)不同的生物不同。由于不同生物代謝方式的差異，有些毒物對(duì)某些生物有毒，對(duì)另一些生物就無(wú)毒。例如硫化氫對(duì)多數(shù)生物是有毒的，但是對(duì)把硫化氫當(dāng)“食物”的硫細(xì)菌就沒(méi)有毒；桉樹葉對(duì)人類有毒，對(duì)考拉就無(wú)毒；巧克力中的可可堿（theobromine）對(duì)人無(wú)毒，而對(duì)狗有毒；蛇毒（bungarotoxin）對(duì)人有毒，而對(duì)吃毒蛇的獴無(wú)毒。由于不同毒物起破壞作用的機(jī)制不同，生物對(duì)不同的毒物也有不同的應(yīng)對(duì)機(jī)制。

并不是所有的毒物都會(huì)引起雙相劑量反應(yīng)。在過(guò)去的100年中，由于科學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，制造了大量新的化合物，其中有許多是對(duì)生物有毒的。這些化合物以前在地球上并不存在，也不被生物所“認(rèn)識(shí)”，因而沒(méi)有發(fā)展出對(duì)付它們的方法。例如在生產(chǎn)塑料時(shí)常使用的雙酚-A（biphenol-A），只要有少量進(jìn)入動(dòng)物的身體，就能模仿雌激素的作用，擾亂生物的發(fā)育。由于雙酚-A 只是模擬雌激素的作用，它并不被生物當(dāng)作“毒物”，也不會(huì)激起對(duì)生物有益的反應(yīng)。

但是對(duì)于大量的天然毒物（在自然界中一直存在的毒物）來(lái)說(shuō)，低濃度時(shí)激發(fā)有益的反應(yīng)還是一個(gè)相當(dāng)普遍的現(xiàn)象，特別是那些影響生命基本活動(dòng)的毒物，例如電離輻射、活性氧、高溫、低溫、強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、脫水等，就對(duì)所有的生物都有破壞作用。所以可將雙相劑量反應(yīng)當(dāng)作一個(gè)“準(zhǔn)定律”看待，給予足夠的注意和了解。

（待續(xù)）