低劑量的毒物對生物有益？
——比較毒物的單相劑量效應理論和雙相劑量效應理論（7）

朱欽士（美國南加州大學醫學院）

（上接2020年第6 期第16 頁）

3.9 主要抗氧化酶的演化史 SOD／SOR 和CAT都有很長的演化歷史。

1）SOD 和SOR。超氧化物歧化酶（SOD）將2個超氧負離子變成過氧化氫和氧氣，同時消耗2個氫離子：

O2·-+2H+→H2O2+O2

目前有4 種SOD：Cu／ZnSOD（含銅和鋅）、FeSOD（含鐵）、MnSOD（含錳）和NiSOD（含鎳）。

FeSOD 存在于細菌中（無論是好氧菌還是厭氧菌），還存在于古菌、原生動物（protists）、甚至植物中，被認為是最古老的SOD。在遠古大氣中無氧的條件下，可溶于水的亞鐵離子大量存在，用鐵作為輔基是很自然的。

MnSOD的蛋白結構與FeSOD 非常相似，氨基酸序列也有大約50%相同，說明它們是同源的。MnSOD 存在于細菌、古菌和真核生物中，推測也是古老的酶。實際上，同樣的蛋白既可結合鐵，也可結合錳。MnSOD 存在于真核生物的線粒體內部，稱為SOD2。SOD2 的這個位置相當于線粒體的前體，變形菌（Proteobacteria）細胞的內部，也與MnSOD 是古老的酶的說法一致。

MnSOD 對于動物的生存是絕對必要的，SOD2被完全敲除的小鼠出生后接觸到大氣中的氧氣，會很快死亡。在所有測定到的SOD2 基因變異中，蛋白產物無一例外地都保留超氧化物歧化酶的活性，即喪失酶活性的突變對于生物是致命的。這些事實說明，清除線粒體內部（對于原核生物就是清除細胞內部）的超氧負離子對生物的生存是絕對必要的，也說明FeSOD 和MnSOD 是最初生命中最關鍵的抗氧化酶。

Cu／ZnSOD 有2 種，由不同的蛋白質組成。位于細胞質中、細胞核中、線粒體的內膜和外膜之間的稱為SOD1，位于細胞外的稱為SOD3。Cu／ZnSOD主要存在于動物和植物中，在細菌中很少存在，也不存在于古菌中，被認為是后來被真核生物發展出來的，很可能是在大氧化事件之后，因為隨著大氣中氧含量的上升，銅離子和鋅離子才能被生物所用。敲除小鼠的SOD1 基因會縮短小鼠的壽命，但并不致命，說明SOD1 的重要性不如SOD2。

NiSOD 主要存在于海洋里的細菌和藻類中，也許出現在大氧化事件發生時。大氣中氧氣含量的上升使海水中的亞鐵離子減少而使得這些生物改用鎳。

除了超氧化物歧化酶，還有一種酶可消滅超氧負離子的酶，稱為超氧化物還原酶（superoxide reductase，SOR）。它利用生物的還原能力，每次只將一個超氧負離子還原為過氧化氫，而沒有氧氣生成：

O2·-+2H++e-→H2O2

SOR 存在于細菌、古菌和單細胞的真核生物中，與FeSOD 一樣含有鐵原子，存在于細菌和古菌中，與FeSOD 有遙遠的親緣關系，被認為是與FeSOD 一樣古老。SOR 更適合厭氧菌的需要，因為反應的產物中沒有氧氣。多細胞真核生物絕大多數都使用線粒體進行有氧呼吸，SOR 的存在就沒有必要，而被SOD 取代了。

2）CAT。過氧化氫酶有3 種，其中2 種含有鐵，第3 種不含鐵，而含有錳。它們的功能都是消滅過氧化氫。

在含鐵的2 種過氧化氫酶中，亞鐵離子都是結合在血紅素輔基中的，但是結合血紅素輔基的蛋白不同，因此它們是不同的過氧化氫酶。不僅如此，一種是單功能的，只具有過氧化氫酶（catalase）的活性，即將過氧化氫變為氧氣和水：

2H2O2→O2+2H2O

另一種不僅具有過氧化氫酶的活性，還同時具有過氧化物酶（peroxidase）的活性，稱為過氧化氫酶-過氧化物酶（catalase-peroxidase）。它可利用另一個分子里面的氫原子，將過氧化物還原成水，氫原子供體則被氧化：

ROOR′+2e-+2H+→ROH+R′OH

在這里R 和R′代表與氧-氧鍵（-O-O-）相連的化學基團。2e-+2H+相當于2 個氫原子。另一種寫法是：

ROOR′+AH2→ROH+R′OH+A

在這里A 代表分子中結合2 個氫原子的部分。如果R 和R′都是氫原子，ROOR′就是過氧化氫；如果A 是彼此相連的2 個氧原子，AH2也是過氧化氫。因此，過氧化氫酶催化的反應其實只是過氧化物酶催化的反應中的一種，即一分子的過氧化氫奪取另一個分子過氧化氫上的氫原子，前者被還原為水，或被氧化為氧氣。

按照鼠沙門氏菌（Salmonella typhimurium）中過氧化氫酶的命名，細菌中的單功能過氧化氫酶被命名為KatE，而雙功能的過氧化氫酶-過氧化物酶則被命名為KatG。

KatG 是非常古老的酶，存在于細菌、古菌和一些真菌中。

對200 種代表性的單功能的過氧化氫酶（KatE）的演化譜系分析表明，最古老的KatE 存在于變形菌里的愛克曼菌（Akkermansia）的祖先中，由此發展出了細菌和真菌中的第2 分支系（clade 2），其特點是肽鏈比較長。第2 分支系進一步發展，失去了羧基端的一部分，肽鏈變短。其中一部分（分支系1，clade 1）進入細菌中的厚壁菌門（Frimicutes）和進入植物；另一部分（分支系3，clade 3）進入動物，成為動物和植物中“典型”的過氧化氫酶。因此，人們體內的過氧化氫酶并不古老，是由細菌的KatE 經過漫長的演化路線變化而來。

含錳的過氧化氫酶（MnCAT）存在于細菌和古菌中，也是一種古老的過氧化氫酶，但是不存在于真核生物中。

3.10 生物用活性氧傳遞信息的歷史也很古老

生物對于各種外部和內部的不利因素不像無生命的物體那樣只能被動接受，除了發展出防御措施以減輕這些因素的破壞作用外，還常常能主動利用這些因素為自己服務。活性氧也不例外。

蛋白質從誕生之日起，就有2 個能感受活性氧的存在并且將信息傳遞下去的結構。一個是前面談及的蛋白分子中半胱氨酸殘基的巰基側鏈，它可被過氧化氫氧化，改變蛋白分子的折疊情形和功能狀態，讓過氧化氫起到信息分子的作用。另一個是一些蛋白分子中的鐵硫中心。這些鐵硫中心本身就是用于幫助蛋白分子進行氧化還原反應的，它們也可被活性氧中的超氧負離子所氧化，讓超氧負離子也起到信息分子的作用。這樣的情形出現的時間非常早，在原核生物里的細菌中就出現了。

例如，大腸桿菌（Escherichia coli）的OxyR 蛋白含有一對可被反復氧化和還原的半胱氨酸殘基（Cys-199 和Cys-208）。它們被過氧化氫氧化后，形成分子內的二硫鍵，同時分子折疊狀況改變，能結合到DNA 鏈上4 個連續的ATAG 序列，起到調節基因表達的作用。功能被激活，處于“開”狀態的OxyR 可激活抗氧化蛋白例如MnSOD、KatG 過氧化氫酶-過氧化物酶的表達，增強細菌的抗氧化能力。而在還原狀態時，OxyR 蛋白雖然也可結合到DNA鏈上，但是只能結合到彼此相隔的2 個ATAG 序列上，沒有調節基因表達的功能，即處于“關”的狀態。通過OxyR 蛋白，活性氧就可直接影響細菌的基因表達狀況。被氧化的OxyR 可被谷氧化還原蛋白（glutaredoxin，Grx）或硫氧化還原蛋白（thiolredoxin，Trx）還原，再接收過氧化氫的信息。

另一個蛋白，SoxR，含有一個二鐵二硫中心（2Fe-2S center）。鐵硫中心中的鐵原子能被超氧負離子（O2·-）所氧化，從二價鐵（Fe2+）變為三價鐵（Fe3+）。這個電荷的變化也能使SoxR 蛋白的形狀和功能狀態發生改變，在結合于DNA 時與RNA聚合酶之間的作用發生改變，使RNA 聚合酶能開始一些基因的轉錄過程，使得抗氧化的基因得以多表達。因此，通過蛋白中的鐵硫中心，超氧負離子也可成為信號分子。

這里僅列舉2 個例子，還有其他接收活性氧信息的分子。但是這些例子已經說明，利用活性氧的信息分子作用，傳遞使生物的抵抗能力提高的機制，在原核生物中就已經發展出來了。原核生物基本上只由一個細胞組成，結構也相對簡單，活性氧傳遞的信息，主要是增加抗氧化酶的生產。

真核生物的結構遠比原核生物復雜，不僅很多真核生物是多細胞的，而且細胞的結構也復雜得多。為了將活性氧的信息轉化為更廣泛的對身體有利的效果，即除了增加抗氧化酶的生產外，還會增加線粒體的數量，動員脂肪組織中的脂肪酸，提高細胞對胰島素的敏感性，使更多的葡萄糖從血流進入細胞等。接收信息的分子也就位于更加“上游” 的位置，以便調節更多基因的表達。MAPK、AMPK、NFκB 等就是能調控大量基因表達的蛋白質，它們的活化是通過更上游的蛋白實現的。3.11 體育鍛煉過程中使用活性氧傳遞信息是毒物雙劑量效應理論的另一個經典例子 不僅是活性氧，其他對身體有害的物質也被生物用于傳遞對身體有益的信息。在這方面，硫化氫是一個很好的例子。硫化氫是劇毒的氣體，萬分之五的濃度就會使人呼吸困難，萬分之八的濃度就能致命。而且它非常臭，像臭雞蛋的氣味。但硫化氫對身體卻有“好處”。

近年來的研究發現，哺乳動物（例如小鼠、牛、和人）的血管就能生產硫化氫。用小鼠進行的實驗表明，血管中產生的硫化氫與一氧化氮一樣，可使血管松弛擴張，降低血壓。“敲除”小鼠體內生產硫化氫的酶（“胱硫醚γ 裂解酶”，cystathionineγlyase，簡稱CSE），小鼠就會患高血壓。給這些小鼠注射含有硫化氫的液體，小鼠的血壓就下降。硫化氫還可保護處于缺血狀態的細胞，延長這些細胞的生命。

有趣的是，讓線蟲在低濃度的硫化氫中生活，它們的壽命可延長70%左右。這說明連低等動物都有利用“硫化氫”為自己服務的能力。

這種“正面利用”硫化氫的能力，約在5.5 億年前就開始形成。那時由于地球上大規模的火山爆發，釋放大量的二氧化碳，導致大氣中氧濃度下降，使進行“有氧呼吸”的生物大量死亡。與此同時，不需要氧的生物，例如綠色硫細菌（green sulfur bacteria），卻大量繁殖，產生硫化氫，導致“二疊紀”的物種大滅絕。據估計，大約95%的海洋生物和70%的陸地生物因此滅絕。

雖然硫化氫對生物是災難，但是存活下來的生物卻發展出了“正面利用”硫化氫的能力，包括上文提及的舒張血管、降低血壓。除了硫化氫，人體還利用另一種毒性氣體——一氧化碳（煤氣中毒的元兇）以松弛血管。它由降解血紅素的酶（血紅素氧合酶，Heme oxygenase 1，簡稱HO-1）所產生，對細胞有保護作用。

活性氧、硫化氫、一氧化碳及上文提及的電離輻射都是對人體有害的，在高濃度和高劑量時會對身體造成傷害，甚至死亡。但是在低濃度和低劑量時，卻對健康有促進作用，甚至延長生物的壽命。出現這種現象的根本原因是生物具有修復和適應傷害性刺激的強大能力。低強度的傷害性刺激（小沖擊）不僅不會對身體造成傷害，還可全面增強身體的抵抗能力，因此，對其他傷害性因素也有更強的抵御能力。

就連植物也有這樣的能力。例如，人們發現，在美國亞利桑那州的“生物圈”（biosphere，與外界隔絕的自我維持的系統）中，樹木生長良好，但是長到一定程度樹枝就會因為自身的重量而斷裂。一開始人們對這種現象感到困惑：這些樹并不缺乏任何資源條件，而且有些條件比野外還好。后來才發現，樹枝斷裂是因為生物圈中沒有風，樹枝在生長過程中沒有受到風所帶來的機械力的刺激，因此強度不足。是風力造成的枝干變形（也是一種傷害性刺激）給了樹木信號，使樹枝以后能抵御更強的風。風也相當于是植物被動的“體育鍛煉”。3.12 人們還需要服用“抗氧化劑”嗎？簡單的回答是，如果你的飲食是均衡的，不需要。

科學研究的結果已經表明，生理濃度的活性氧，甚至是劇烈活動所產生的活性氧，對身體不僅沒有壞處，還能增進身體健康，延長壽命。這是因為生理濃度的活性氧為身體的信號系統所必須，大量服用“抗氧化劑”，例如，維生素C、維生素E和β-胡蘿卜素以人為壓低體內活性氧的數量，不僅不能提高體育鍛煉的成績和加速鍛煉后身體的恢復，還會抵消體育鍛煉的效果。

體內活性氧的產生是分區的，主要在線粒體中形成，而且有酶系統調節和控制這些活性氧的數量，還將“留下”的活性氧當作信號分子，作為整個身體防御系統工作必不可少的部分。在何處留、留多少，都有精密的控制。而外來的“抗氧化劑”，例如，維生素C、維生素E 和β-胡蘿卜素，卻不分地點、不加區別，對所有的活性氧一概加以消滅，就會影響作為信息分子的、必要的活性氧分子，反而干擾了活性氧對身體的有益作用。

即使不是為了對付體育鍛煉產生的活性氧，人們的日常生活也不需要另外補充“抗氧化劑”。例如，在2007年，丹麥哥本哈根大學的科學家評估了68 個對“抗氧化劑”的隨機對照實驗，他們從中挑選了質量最高的21 個實驗，涉及164 439 個健康人，以及46 個實驗，涉及68 111 個病人（胃腸病、心血管病、眼病、皮膚病、類風濕、腎病、內分泌病等）。對這些報告的綜合分析表明，維生素（A、C、E）和β-胡蘿卜素并沒有延長壽命的效果。相反，一些維生素還會增加死亡率（約5%）。其中維生素A、維生素E、β-胡蘿卜素和死亡率的增加有關。

2009年，美國科學家綜合調查了161 808 位更年期后的婦女服用多種維生素片對癌癥和心血管病的影響。8年的跟蹤調查結果表明，多種維生素片對乳腺癌、直腸癌、腎癌、胃癌、肺癌和卵巢癌的發病率并沒有降低的作用，對心血管疾病例如心肌梗塞和中風的發病率也沒有改善作用。

當然這并非說明，維生素對人體的健康不重要。維生素的發現是以生命為代價的。例如，在西方的航海探險時期（大約從公元1500年至1800年），因為長期海上航行、食物單調造成的維生素C 缺乏，大約造成200 萬以上的海員喪生。由于老鼠能合成維生素C，船上如果誰抓到一只老鼠，別人甚至愿意用黃金交換。但是在經濟發達的現代社會，只要飲食均衡、不挑食，這些維生素都可從飲食中得到，并不會缺乏。生活忙碌、飲食比較單一的人，偶爾服用多維生素片也是可以的，以補足某些維生素攝入量的不足，但是不必每天大量服用“抗氧化劑”。

也許有人要問，蔬菜、水果不是對健康有益嗎？不是說蔬菜、水果對人健康的好處是因為其富含“抗氧化物質”嗎？如果人們不用每天服“抗氧化劑”，還用多吃蔬菜、水果嗎？

答案是肯定的。蔬菜、水果對健康的益處是多重的。除了提供蛋白質、脂肪、碳水化合物及各種無機鹽，蔬菜和水果也是“均衡飲食”的必要組成部分，其中的纖維素可促進腸胃運動，一些寡糖可促進有益腸道細菌的生長等。特別是一些蔬菜、水果還含有對健康有益的特殊物質，例如“白藜蘆醇（resveratrol）”。

白藜蘆醇是存在于紅酒（實為釀紅酒的葡萄）、藍莓和花生中的一種化合物，能延長酵母、線蟲和果蠅的壽命，對人的健康也有諸多好處，對白藜蘆醇的研究文獻已經超過1 萬篇。在宣傳白藜蘆醇的廣告中，白藜蘆醇的健康效應被說成是它的“抗氧化”功能。如果是這樣，“標準”的抗氧化物質例如維生素C 和維生素E 為什么沒有這樣的效果？實際上，白藜蘆醇對動物的益處，并不是它的“抗氧化作用”，而是它能活化“延壽蛋白”SIRT1，因而能在不限食的情況下模擬限食延長壽命的效果。

白藜蘆醇是植物對抗壓力的一種物質，很可能在植物中也起到信息分子的作用。植物也有類似SIRT1 的蛋白，對受到的各種逆境作出反應，所以白藜蘆醇對人體健康的作用，在機制上和植物的防御反應可能有共同之處。蔬菜、水果中很可能還有其他能在人體內起到信息分子作用的物質。中草藥的治病作用，也很可能是利用了其中的一些信息物質。這些物質，就像活性氧一樣，可刺激體內的防御和修復系統，達到治病強身的目的。現在人們對蔬菜、水果的有益作用及中草藥治病原理的研究還太少，相信隨著科學研究的進展，人們會對食物中的許多物質對健康的影響機制有更多的了解。

電離輻射和活性氧的例子具體說明，低劑量的毒物不僅對身體無害，而且對身體健康有促進作用，是對毒物的雙劑量效應理論的有力證明。地球上的生命是奇妙的，也是頑強的，包括將有害因素為己所用、促進健康的能力。這正是小沖擊理論的根據。

（完）