免疫檢查點抑制劑相關心臟不良反應的診治進展及管理策略

艾羅燕， 余一祎*

1. 復旦大學附屬中山醫院腫瘤內科，上海 200032 2. 復旦大學附屬中山醫院腫瘤防治中心，上海 200032 3. 復旦大學附屬中山醫院循證醫學中心，上海 200032

免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors, ICIs)如細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4, CTLA-4)和程序性死亡因子-1(programmed death 1，PD-1)及其配體(PD-L1)抑制劑通過對T細胞的調控，恢復T細胞殺傷腫瘤細胞的能力，抑制腫瘤生長，成為近年來腫瘤研究領域的重大突破。這使得原本有效藥物極少的晚期黑素瘤患者有治愈的可能。ICIs在多種腫瘤如非小細胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、微衛星高度不穩定性或攜帶錯配修復基因缺失的實體瘤中都有很好的應答反應，能顯著延長部分患者生存期。但與此同時，ICIs因抑制機體免疫系統關鍵調節位點，可引發多系統正常組織的一系列炎癥反應，如心肌炎、肺炎、腸炎、垂體炎、甲狀腺炎等。這類炎癥反應統稱為免疫相關不良事件(immune-related adverse events，irAEs)。最常見的irAEs為皮膚反應和結腸炎，其次為肺炎和肝炎[1]。相比于大多數不良反應表現為低級別性和可控性，心臟相關不良反應雖發生率低，但往往是致命的，嚴重影響患者的臨床轉歸。ICIs導致的心臟不良反應表現形式多樣，包括心肌炎、心包炎、心律失常、心肌病和心室功能損害等。ICIs相關心肌炎目前尚無大樣本研究，本文就心肌炎部分個案報道及管理策略作一述評，以期提高臨床醫師對ICIs相關心肌炎的認知，盡早診斷，盡早干預，提高患者生存率，改善預后。

1 流行病學

自從2016年開始，陸續有ICIs相關性心肌炎的個案報道。目前報道的發病率為0.09%～1.14%[2-3]，而病死率則高達35%～50%[3-6]。心肌炎是所有irAEs中發病率低，但病死率最高的疾病[7]。通常ICIs相關的免疫性心肌炎在首次用藥后即可發病。Mahmood等[3]在1項8家多中心注冊研究中對35例ICIs相關心肌炎的統計發現，其中位發病時間為34(21，75)d。另1項研究調取WHO安全報告數據庫VigiBase中101例ICIs相關性心肌炎的相關資料，發現其中位發生時間為27(5，155) d[4]。這2項結果均提示心肌炎在ICIs應用較早時期即可出現。

目前，哪類患者易誘發心肌炎并不確定。聯合治療(抗CTLA-4聯合PD-1/PD-L1)較單藥治療心肌炎發生率明顯更高(34%vs2%)[3-4]，合并糖尿病患者可能也更易發生心肌炎(34%vs13%)[3]，但是并沒有其他因素如冠狀動脈(冠脈)硬化性心臟病等病史與心肌炎易感有關。上述2項研究中男性發生心肌炎的比例均高于女性，分別為66%vs34% 和71%vs29%，這可能與男性心肌炎發病率更高有關。另外，65歲以上患者更易發生心肌炎。有研究[8]表明，發生irAEs的患者可能有更敏感的免疫系統以及趨向于更強免疫反應的調節點。本中心既往也發現患者有自身免疫性疾病病史如銀屑病，用藥前有自身抗核抗體(antinuclear antibody，ANA)、抗SSA抗體等陽性可能更易誘發心肌炎。

2 發病機制

irAEs主要機制為阻斷CTLA-4和PD-1/PD-L1后導致免疫細胞(特別是T細胞)發生組織浸潤，引發局部炎癥。發生irAEs的受損皮膚和內臟組織中，免疫組化可見大量CD4+、CD8+T細胞浸潤。PD-1/PD-L1和CTLA-4均屬于免疫檢查點中的共抑制分子。抑制該類分子活性后，T細胞的增殖和殺傷能力明顯增強。如果心臟和腫瘤組織有共同的抗原表位而導致活化T細胞無法辨別，ICIs確有可能導致心臟毒性。雖然該類患者尸檢結果發現，心臟和腫瘤組織中有相同的T細胞克隆[2]，但是目前并未檢測到針對心肌結構的特異性自身抗體存在。多項小鼠模型則證實PD-1/PD-L1通路可抑制心臟炎癥及細胞損害。PD-1-/-小鼠體內因產生針對肌鈣蛋白I的自身抗體，引起擴張性心肌病[9]；在易感自身免疫性疾病的MRL小鼠模型中敲除PD-1，小鼠在進展到腎臟疾病之前就因自身免疫性心肌炎而死亡，其心臟組織中可見大量的CD4+、CD8+T細胞和髓系細胞浸潤，同時還有大量的針對肌球蛋白的自身抗體存在[10]；同樣的，在CD8+和CD4+T細胞介導的心肌炎模型中，PD-1敲除后，小鼠均表現為更嚴重的心肌損害[11]。因此，PD-1/PD-L1信號通路可能介導心臟組織免疫耐受，阻斷該通路則會導致耐受失敗，發生心臟炎癥反應。

3 臨床分型與診斷

3.1 臨床表現和分型 ICIs相關的心臟不良反應表現形式多樣，除心肌炎外，還包括心包炎、心律失常、急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)、Takotsubo綜合征(心碎綜合征)、心室功能損害、血管炎等。

心肌炎患者可表現為乏力、氣促，氣促是主要臨床表現，通常無明顯胸痛，部分患者無癥狀[12]，另一部分則可進展為急性心衰、心肌病，甚至突發死亡。由于患者癥狀不典型，以及臨床醫護人員關注的意識不夠，導致心肌炎的發生率可能被低估[13]。前文提及的VigiBase數據庫中101例心肌炎患者有25%同時并發心肌炎，10%并發重癥肌無力[14]。與臨床表現一致的是，尸檢報告也發現淋巴細胞僅浸潤心肌和骨骼肌，而平滑肌則無明顯浸潤[2]。

所有ICIs心臟不良事件中，7%患者可出現心包積液[15]。心包炎可與心肌炎同時存在，也可單獨出現，死亡率約為21%[16]。臨床表現無明顯特異性，氣促是最常見的臨床癥狀，可有心前區疼痛，或表現為上腔靜脈淤血，甚至心源性休克。病理可見淋巴細胞浸潤和纖維蛋白滲出。

ACS在ICIs治療中發生率也明顯增高[13]，患者可表現為胸痛等典型ACS癥狀[15]。另在1項回顧性研究[16]中發現，14%的ICIs相關不良反應患者可表現為心碎綜合征。與心肌炎不同，心碎綜合征的病理生理機制可能是非炎性的，其診斷需排除心肌炎和ACS。

3.2 輔助檢查 對于典型的心肌炎，肌鈣蛋白升高預測心肌炎的靈敏度為94%～100%[17]。氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)可升高[13]。心電圖上可有異常，如傳導阻滯、室性期前收縮[18]。約半數患者超聲心動圖可見左室射血分數<50%[19]。最新研究[6]表明，心肌炎患者超聲心動圖中整體縱向應變(global longitudinal strain，GLS)值減低，且重癥患者中GLS更低，提示GLS可能為ICIs相關性心肌炎的重要診斷和預后指標。心臟磁共振(cardiac magnetic resonance, CMR)檢測中，48%的ICIs相關心肌炎患者可有釓延遲顯像，28%的患者表現為T2加權的薄層短翻轉恢復成像序列(short tau inversion recovery，STIR)增強，但CMR表現正常不能排除心肌炎可能[20]。心內膜心肌活檢被認為是診斷的金標準，最常見的組織學表現為以T細胞為主的淋巴細胞浸潤，但由于病變呈斑片狀分布，有時可呈假陰性。心內膜心肌活檢為侵入性檢查，一般只有在癥狀嚴重時考慮。

ACS患者除肌鈣蛋白升高，心電圖動態變化外，冠脈造影可明確血管堵塞部位及程度。超聲心動圖可明確有無心包積液。CMR也可看到有無心包炎癥改變。

4 臨床管理建議

ICIs導致的心肌炎病死率高、其監測與診斷成為首要問題。在臨床上使用ICIs之前有必要充分評估患者可能發生心肌損害的高危因素，如既往自身免疫性疾病史，蒽環類等心臟毒性抗腫瘤藥物史、糖尿病史等；完善心肌標志物、NT-proBNP、超聲心動圖、心電圖、自身免疫性抗體譜等篩查；充分告知患者可能出現的藥物不良反應和用藥期間要注意自我癥狀監測；用藥后心內科定期隨訪，尤其是對聯合用藥者[21]。用藥早期可以考慮每周篩查心臟指標。尤其是當患者出現乏力、胸痛、心悸、呼吸困難、水腫等臨床癥狀時，應高度懷疑ICIs相關心肌炎的可能性，及早完善肌鈣蛋白、肌酸激酶、BNP/NT-proBNP、生長刺激表達基因2蛋白(ST2)、心電圖等檢查。CMR 為高度特異性檢查，超聲心動圖是確定左室功能不全程度的首選檢查，心內膜心肌活檢為診斷自身免疫性心肌炎金標準。同時要注意合并其他組織器官免疫不良反應的可能，如肌炎、結腸炎等。

早期發現、及時停藥和對癥治療是減少ICIs相關性心肌炎的主要措施。PD-1/PD-L1抑制劑所引起的免疫不良反應通常對糖皮質激素敏感，而且ICIs的抗腫瘤效應不會因糖皮質激素的使用而明顯降低[21]。前文所述35例ICIs相關心肌炎研究[4]發現，初始使用大劑量的糖皮質激素與發生嚴重心臟不良反應負相關，提示早期足量糖皮質激素為重要治療措施。目前各大指南推薦的糖皮質激素用量也逐漸增大，如2017年SITC (the Society for Immunotherapy of Cancer)指南[21]推薦G4級ICIs相關心肌炎糖皮質激素劑量為1 mg·kg-1·d-1，2018年美國臨床腫瘤學會(American Society of Clinical Oncology，ASCO)指南[22]建議甲潑尼龍采用1～2 mg·kg-1·d-1，療效不佳時1 g/d。2019年中國臨床腫瘤學會(Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO)和2020年美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南均推薦，對G3～G4級免疫性心肌炎采用甲潑尼龍1 g/d治療，持續3～5 d，4～6周后逐漸減量。激素效果不佳時可酌情考慮抗胸腺免疫球蛋白、英夫利昔單抗、免疫球蛋白和嗎替麥考酚酯等免疫抑制劑。各指南管理建議大體分述如下。

4.1 NCCN指南 2020版NCCN指南[23]建議對于ICIs治療過程中懷疑心臟不良事件者，應立即請心內科會診，完善心電圖、超聲心動圖、心臟核磁共振等項目，加強肌酸激酶、肌鈣蛋白、炎癥指標(如血常規、C-反應蛋白、紅細胞沉降率等)、病毒滴度檢測(如柯薩奇病毒等)的檢測。對于嚴重病例，應考慮心內膜心肌活檢。如果毒副分級為G3或G4級，永久停用ICIs，靜脈應用甲潑尼龍1 g/d，持續3～5 d，心功能恢復至基線后再4～6周內逐漸減量。如果糖皮質激素24 h無改善，應考慮加用抗胸腺球蛋白(ATG)、英夫利昔單抗、靜脈應用丙種球蛋白(2 g/kg)和嗎替麥考酚酯等免疫抑制劑。重癥患者入住ICU進行監測。對于心律失常患者，可考慮安裝臨時起搏器。

4.2 ASCO指南 2018年ASCO指南[22]建議心臟irAEs患者停止免疫治療，G1級以上永久停止。糖皮質激素推薦劑量較NCCN指南弱，初始劑量為1～2 mg/kg潑尼松龍，無效者再增強至甲潑尼龍1 g/d，同時加用嗎替麥考酚酯、英夫利昔單抗或ATG。余建議與NCCN類似。

4.3 ESMO指南 2017年ESMO指南[1]建議對于出現ICIs心臟毒性反應患者，用甲潑尼龍1～2 mg/kg處理，如果病情惡化，加用免疫抑制劑(嗎替麥考酚酯、他克莫司)。

4.4 SITC指南[24]該指南強調血脂水平在鑒別ACS和心肌炎的重要地位。對于G1/G2級癥狀輕微者，積極處理心臟疾病相關危險因素如血壓、血脂、血糖等。G3級伴肌鈣蛋白升高，BNP大于500 pg/mL或者心電圖有新發異常(如QT間期延長、傳導阻滯、ST-T改變)，考慮停用ICIs。如果病情穩定，而且心臟irAEs不考慮，可在嚴密監測的條件下，再次啟動ICIs治療。如果證實為心臟損傷，則應停用ICIs治療直至疾病穩定。懷疑心肌炎者，考慮糖皮質激素治療。G4級心臟不良事件永久停用ICIs，心肌炎用甲潑尼龍1 mg·kg-1·d-1直至恢復至G1級，4～5周內減停。糖皮質激素抵抗患者可加用免疫抑制劑，并且積極處理并發癥。

近期阿倫單抗(alemtuzumab)和阿巴西普(abatacept)被報道可用于心肌炎的治療[25-26]。本中心既往經驗表明，ICIs心肌炎患者多有炎癥因子明顯升高，如對足量激素無效，建議早期進行血漿置換，條件不足時，可考慮免疫球蛋白2 g·kg-1·d-1。一旦發生G3～G4級心臟不良反應，建議ICIs永久停藥。對于血流動力學不穩定者，初始給予呼吸和血流動力學支持，如體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation, ECMO)。對于血流動力學穩定患者，考慮對癥支持治療。ICIs相關性心肌炎患者病死率高，病程通常較長，建議建立多學科診療團隊，有利于實施心臟不良反應評估、診斷、治療和監測。

5 小結和展望

ICIs心臟不良反應致死率高，即使按照目前指南迅速處理，病死率仍高達23%[26]。如何預測和篩選高危人群是未來研究的重點。目前發現較高的肌鈣蛋白和傳導異常可能與預后不良相關。對于激素抵抗患者后續ICIs的聯合使用，目前僅有少數病例報道，未來應鼓勵大型前瞻性臨床研究。對于心臟irAEs患者停藥后，是否可以復用ICIs尚無定論。目前指南通常建議G3/G4級永久停用，G2級恢復至G1級后經嚴密監測，充分評估利弊后考慮再用。對于已發生心臟irAEs、腫瘤穩定的情況下，暫不考慮繼續ICIs治療。對于因抗CTLA-4導致的心臟irAEs，可以考慮換用抗PD-1/PD-L1。另外，心臟irAEs的發生機制目前仍不清楚，進一步的機制探討有利于后續治療的精確和優化。

臨床醫師對ICIs導致的不良反應，尤其是相關的心臟事件，應予以重視。在用藥前后，特別是藥物治療早期，監測心血管功能；關注疲勞、胸痛、氣促、心悸、心電圖新發傳導阻滯等癥狀；把握發生時機，及早完善肌鈣蛋白I、磷酸肌酸激酶、NT-proBNP、CMR、超聲心動圖等檢查，早期給予足量糖皮質激素治療及對癥處理。應建立包括腫瘤內科、心臟內外科、心臟ICU、放射科等的多學科協作組[27]，通過積極預防、嚴密監測、及時治療，合理管控，降低ICIs相關心臟損害的發生率和病死率，最大程度保證患者用藥安全。