腫瘤免疫檢查點抑制劑相關肺炎的管理

張 勇

復旦大學附屬中山醫(yī)院呼吸內科，上海 200032

與傳統(tǒng)的放療化療不同，腫瘤免疫治療旨在重建機體免疫系統(tǒng)對腫瘤的免疫反應，發(fā)揮其抗腫瘤作用。近年來，免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor，ICIs)已被證明可有效控制多種腫瘤，延長患者生存期。目前廣泛應用的ICIs：細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4(cytotoxic T lymphocyte antigen 4, CTLA-4)抑制劑、程序性死亡因子-1 (programmed death 1, PD-1)抑制劑和程序性死亡因子配體-1(programmed death ligand 1，PD-L1)抑制劑。ICIs通過阻斷相應的免疫檢查點能恢復被腫瘤抑制的免疫系統(tǒng)，重建機體淋巴細胞對腫瘤的識別與攻擊，進而達到殺滅腫瘤、延長患者生存的目的，目前已在世界多國上市并得到廣泛應用。

在ICIs介導的淋巴細胞攻擊腫瘤的同時，也增強自身免疫反應，導致ICIs相關不良事件(immune-related adverse events，irAEs)。irAEs可能累及全身各個系統(tǒng)和器官，如消化系統(tǒng)、內分泌系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、中樞神經系統(tǒng)和皮膚、肝臟、心臟、血液、肌肉、骨骼等。大部分irAEs比較輕微，但少數(shù)嚴重者可能危及生命[1]。其中，ICIs相關肺炎是比較常見的irAEs之一，可能導致腫瘤治療中斷、甚至治療失敗，需要引起臨床醫(yī)生的高度重視。本文對ICIs相關肺炎的致病機制、臨床特點、診斷與治療策略作一總結，以期提高臨床醫(yī)生對該病的管理能力。

1 ICIs相關肺炎的發(fā)生機制

ICIs相關肺炎的發(fā)生機制目前尚未全部明確，可能機制有以下4個方面。(1)持續(xù)活化的T細胞同時針對腫瘤和其他自身抗原的攻擊；(2)之前存在的自身抗體的激活；(3)炎癥因子特別是IL-17的過度分泌；(4)CTLA-4抗體與正常組織中表達的CTLA-4抗原直接結合所導致的補體介導的炎癥反應[1]。其中，以活化的T細胞直接攻擊靶器官抗原為最主要的原因。然而為何僅有一部分患者會發(fā)生ICIs相關肺炎，嚴重的(3～4級)肺炎危險因素是什么，均有待進一步探討。目前研究[1]認為，個體的遺傳特征以及微生物體內組成是其發(fā)生的原因之一，也可能與肺部本身的炎癥狀態(tài)與腫瘤炎癥微環(huán)境有關。

2 ICIs相關肺炎的臨床特點

目前臨床試驗和真實世界研究中，irAEs在各器官中發(fā)生的時間不一。對于ICIs相關肺炎而言，其發(fā)生時間一般在免疫治療的早期。但需要注意的是，在免疫治療持續(xù)相當長的時間之后仍有發(fā)生的可能，甚至也有可能發(fā)生在治療結束之后[1-3]。有回顧性研究[3]報道，ICIs相關肺炎發(fā)生的中位時間為治療后2.8個月，但最快9 d即可發(fā)生，最長為19.2個月。另一項回顧性研究[4]中，ICIs相關肺炎發(fā)生的中位時間為2.3個月，在肺癌患者中ICIs相關肺炎則較惡性黑素瘤更早(2.1個月vs5.2個月,P=0.02)，這也間接提示肺炎的發(fā)生與肺部自身狀態(tài)有關，并期待更多臨床實踐數(shù)據(jù)。

不同ICIs的不良反應器官有明顯差別，但目前機制不明。相對于CTLA-4抑制劑，PD-1抑制劑有更高的ICIs相關肺炎發(fā)生危險(OR=6.4)[5]。另外，在惡性黑素瘤和非小細胞肺癌患者中，后者有更高的ICIs相關肺炎的發(fā)生率[5]。這可能是由于惡性黑素瘤患者肺部為非主要病變部位，而很多非小細胞肺癌患者由于合并吸煙，存在慢性炎癥的基礎。因此，肺部自身的炎癥活化狀態(tài)可能與肺炎的發(fā)生相關。

目前已有meta分析[6]統(tǒng)計PD-1抑制劑相關肺炎的發(fā)生率，在早期樣本較少的臨床研究中為3%～9%，其中3～4級的不良反應為2%～6%。另外，由于PD-1主要表達于T淋巴細胞，而PD-L1主要表達在腫瘤細胞表面，PD-L1抑制劑則直接作用于腫瘤細胞，誘導自身T細胞消滅腫瘤。因此，相對主要作用于T淋巴細胞的PD-1抑制劑，PD-L1抑制劑相關的irAEs可能會減少。在一項包含23個研究的meta分析[7]中，有3 284例和2 460例患者分別接受了PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑治療。總體上PD-1和PD-L1抑制劑的irAEs無明顯差別(64%vs66%)。而在ICIs相關肺炎中，PD-L1抑制劑較PD-1抑制劑發(fā)生率更低(4%vs2%，P=0.01)。另一項meta分析[8]中，同樣也觀察到PD-L1抑制劑較PD-1抑制劑發(fā)生ICIs肺炎的概率更小，所有分級肺炎為1.3%和3.6%，3～4級肺炎為0.4%和1.1%。

另外，ICIs相關肺炎的發(fā)生率與其劑量無明顯相關性。一項包含多個瘤種的16個Ⅱ/Ⅲ期臨床研究、6 360例患者的meta分析[9]顯示，所有級別及3～4級肺炎發(fā)生率與嚴重程度、與納武單抗及帕博利珠單抗的用藥劑量均無相關性。顯示任何劑量的ICIs均可能引起任何程度的免疫性肺炎。

3 ICIs相關肺炎的高危因素

哪些患者存在ICIs相關性肺炎的風險，是腫瘤免疫治療前需要慎重考慮的問題。回顧性分析[10]發(fā)現(xiàn)，ICIs治療前如有胸部放療史會增加肺毒性的發(fā)生率。另外著名的Pacific研究[11]中，對于不可切除的Ⅲ期非小細胞肺癌同步放化療后，使用PD-L1抑制劑——德瓦魯單抗維持治療可顯著延長患者的總生存期，但較安慰劑組有更高的肺炎發(fā)生率。這些都提示對于之前有放療史的患者，使用ICIs需更慎重評估。另外，小樣本回顧分析[12]顯示，鱗癌發(fā)生ICIs相關肺炎風險更高。而吸煙、肺臟基礎疾病等對ICIs相關肺炎發(fā)生率的影響目前尚無定論。

在腫瘤的治療中，免疫治療聯(lián)合化療也是常用的方案，也可能增加ICIs相關肺炎發(fā)生率。在Keynote189研究[13]中，帕博利珠單抗培美曲塞+鉑類方案聯(lián)合方案用于治療晚期非鱗非小細胞肺癌患者，聯(lián)合治療組ICIs相關肺炎的發(fā)生率為4.4%，較單用化療組的2.5%升高，3～4級肺炎的發(fā)生率在聯(lián)合治療組為2.7%，而在單用化療組為2.0%。

ICIs相關肺炎致死率較低，但哪些患者致死風險高尚不完全明確。有小樣本回顧性研究[4]發(fā)現(xiàn)，男性患者、基線C-反應蛋白≥50 mg/L的患者病死率有上升趨勢。特別是CT呈急性間質性肺炎表現(xiàn)的患者，病死率明顯增加，OR達17.7。

4 ICIs相關肺炎的診斷

ICIs相關肺炎的癥狀與一般肺炎相似，有咳嗽、咳痰、呼吸困難、發(fā)熱等，也有約1/3患者可能完全無癥狀[14-15]。ICIs相關肺炎的影像學可表現(xiàn)為任何一種肺部炎癥的特點，如隱源性機化性肺炎、間質性肺炎、磨玻璃樣肺炎、過敏性肺炎、甚至肺部結節(jié)樣改變等[16]。一般情況下，病灶位于下葉多于上葉，肺部周邊多見，部位多發(fā)。磨玻璃為主，也可為實性[17]。

ICIs相關肺炎的鑒別診斷要點：排除細菌性、病毒性細菌感染；排除腫瘤進展導致的癌性淋巴管炎；由于腫瘤患者自身免疫力下降，重點應鑒別巨細胞肺炎和耶氏肺孢子菌肺炎。對于免疫治療中出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀的患者，推薦早期行胸部CT檢查，對于3級以上的患者行氣管鏡活檢及肺泡沖洗液或組織微生物培養(yǎng)及二代測序檢查，以排除感染因素及腫瘤進展導致的肺炎。

5 ICIs相關肺炎的治療

ICIs相關肺炎應按照其嚴重程度進行分級治療，各大指南推薦的處理原則基本相似。腫瘤免疫治療協(xié)會首個發(fā)布ICIs管理共識[18]，將ICIs相關肺炎分為1級、2級、3級和4級，分別無為癥狀、有癥狀、癥狀嚴重需要吸氧和危及生命。美國國家綜合癌癥網絡指南中將1級列為輕度，2級為中度，3～4級為重度。對于輕癥患者，可隨訪，酌情推遲ICIs的治療，密切觀察，如果顯示影像學進展，應升級治療方案；中度需推遲ICIs治療，給予甲潑尼龍1 mg·kg-1·d-1(靜滴或口服等效劑量)，2～3 d糖皮質激素和/或支持治療，如果癥狀改善至≤2級，使用小劑量類固醇激素，1個月內逐步減量。如果癥狀沒有改善，甚至加重，按照3～4級反應治療；重度患者，給予靜滴甲潑尼龍2 mg·kg-1·d-1，2～3 d糖皮質激素和/或支持治療，如果臨床癥狀沒有改善，加用英夫利昔單抗或環(huán)磷酰胺，嗎替麥考酸酯或丙種球蛋白，如果臨床癥狀改善，糖皮質激素減量至1 mg·kg-1·d-1并2個月內逐漸停藥[19]。需要注意的是，激素必須緩慢減量，療程需足夠，否則很容易導致肺炎復發(fā)。

ICIs相關肺炎的轉歸通常良好，在一項匯總分析[16]中，43例ICIs相關肺炎的患者，35%暫停用藥，53%使用激素治療，12%使用免疫抑制劑。其中，74%的患者完全恢復。另外，對于ICIs相關肺炎好轉后，ICIs再挑戰(zhàn)治療后再次發(fā)生肺炎的概率較高，因此需要謹慎評估。另一項匯總分析[17]中，20例發(fā)生ICIs相關肺炎的患者，對其中7例(35%)患者進行再挑戰(zhàn)治療，有近一半(3例)患者再次發(fā)生，再次使用激素后恢復。目前的指南[19]推薦中，對于ICIs相關肺炎3級患者，再挑戰(zhàn)治療ICIs應非常慎重，對于4級患者，應永久停用ICIs。

6 小 結

肺炎是ICIs常見的不良事件之一[20]，可在治療后任何時間發(fā)生。PD-1和PD-L1抑制劑導致的免疫性肺炎較CTLA-4抑制劑的概率高，而PD-L1抑制劑相關肺炎的風險較PD-1抑制劑低。另外，之前有放療史會增加ICIs相關肺炎的發(fā)生率，而免疫聯(lián)合化療也會導致肺炎發(fā)生率升高。ICIs相關肺炎的臨床表現(xiàn)可為肺部炎癥的任何一種表現(xiàn)，CT也可有多樣性的表現(xiàn)，診斷需排除感染性和腫瘤進展因素。治療上以激素為主，大部分患者在激素應用后可完全緩解，但激素需緩慢減量，以防反跳。目前尚需對ICIs相關肺炎機制開展進一步研究，對其作治療前的預測、死亡風險評估、治療優(yōu)化等，進一步降低其發(fā)生率。