規范肺結核活動性的判斷流程不斷提高臨床診斷與治療水平

鄧國防 路希維

在臨床工作中，面對新發肺結核患者或處于治療中或治療停止后隨訪的患者，經常會遇到一些困惑，主要包括：影像科“陳舊性肺結核”的診斷報告是否可作為不治療的依據？療程結束后仍有些病變在影像學上提示有“活動性”是否需要延長療程？免疫學指標陽性是否提示具有活動性？等等。此類困惑均是臨床工作中針對肺結核活動性判斷尚須解決、需要回答的問題。長期以來，由于國內在肺結核臨床轉歸的多學科系統研究相對滯后，來自高質量的隨機對照試驗(RCT)和隊列研究(cohort study)等循證醫學證據不多，故我國一直未建立肺結核活動性判斷的科學評價體系，導致肺結核漏治或過治的現象時有發生，加重醫療負擔，甚至導致衛生資源浪費。不久前《中國防癆雜志》發表的《肺結核活動性判斷規范及臨床應用專家共識》[1](以下簡稱“《共識》”)提出了解決這些問題的一些新思路，為肺結核活動性判斷和臨床轉歸研究提供了基本原則和方向。

一、肺結核活動性判斷的評價手段

對病原學陽性肺結核進行活動性判斷相對容易，但對病原學陰性肺結核則需要結合臨床表現、治療史和影像學等多種手段，才能做出最終判斷[2-4]。比如，初治患者無癥狀、影像學檢查結果對活動性不確定或完成療程結束后仍殘留可疑活動性病變時，這些情況需要啟動規范的活動性判斷流程指導臨床進行綜合評價，發揮多學科協作優勢，解決活動性判斷問題。

1.病原學評價：隨著分子生物學技術的推廣應用和支氣管鏡技術的普及，支氣管肺泡灌洗術(bronchoalveolar lavage，BAL)、經支氣管針吸活檢術(transbronchial needle aspiration，TBNA)、支氣管內超聲(endobronchial ultrasound，EBUS)等技術應用，有望進一步提高肺結核活動性判斷的準確度。需要注意的是，對于療程結束后的患者，檢測結核分枝桿菌DNA的分子生物學技術不作為活動性判斷的證據[5-6]，但有研究顯示結核分枝桿菌RNA檢測技術有助于區分死菌和活菌[7-8]。

2.癥狀學評價：咳嗽、咳痰2周以上是疑似肺結核的篩查標準，但需要排除并發其他肺部疾病的可能影響因素。結核中毒癥狀具有一定提示作用，但無癥狀結核病比例高達43.1%[9]，對于大部分病原學陰性肺結核，癥狀學在活動性判斷方面敏感度較低。

3.血清學及免疫學評價：在判定結核病活動性方面，目前尚無可用的有效的生物標志物[4]。由γ干擾素釋放試驗(interferon gamma release assay，IGRA)衍生而來的結核分枝桿菌特異性抗原/植物凝集素比值(TBAg/PHA比值)，在活動性肺結核患者中往往高于結核潛伏感染者的水平，提示T細胞免疫反應可能與抗原載量有關[10]，但尚缺乏國內多中心研究支持。有研究表明，Ⅰ/Ⅱ型干擾素(interferon，IFN)基因或IFN刺激基因的mRNA轉錄表達的全血白細胞在活動性結核病患者中升高，在抗結核藥品治療后會下降[11]。但需要指出的是，上述指標并非可靠的實驗室檢查指標，一些新方法仍在探索中。

4.影像學評價：影像學在肺結核活動性判斷中發揮著重要作用。在影像學判斷時應堅持“排除法”原則，即首先排除“活動性”征象，然后采取多種診斷技術提高對“不確定性病變”的精準評價效果。基于結核病變整體演變和轉歸趨勢觀察進行系統的活動性評價，改變刻意追求末次影像學檢查結果完全緩解的傳統評價方法。有研究發現，完成抗結核藥品治療并獲得治愈的患者中仍可檢出一些“活動性CT征象”，在停藥隨訪階段，病變仍可進一步吸收和重塑[12]，提示肺結核的病理學轉歸往往滯后于細菌學轉歸，這種現象在多個肺結核正電子發射計算機體層攝影(PET)-CT的研究中得到證實[13]。另外，要堅持影像學的客觀評價原則，減少主觀性判讀的誤差。建議將CT活動性判讀結果分為活動性、活動性不確定和影像學穩定3個等級，并對活動性不確定的病變提出進一步評價的指導性意見。要推薦高分辨率CT、CT增強掃描、經皮肺穿刺活檢等新技術應用。對高風險人群的活動性判斷推薦磁共振成像(MRI)作為替代性檢查手段，如兒童、婦女、懷孕期間(在妊娠的前3個月應避免行MRI檢查)或對CT增強掃描時注射對比劑過敏的患者，為減少輻射損傷，推薦采用MRI檢查進行肺結核活動性判斷。

二、肺結核活動性判斷的主要原則

對于初診患者，首先應盡可能獲得病原學證據，然后進行影像學評價，最后根據癥狀學、實驗室檢查等對影像學評價結果進行修正；對于療程結束的肺結核患者，需首先對治療史和病原學陰轉情況進行系統評價，包括抗結核化療方案的藥品組成和療程、患者依從性和耐受性、細菌學及血藥濃度等，強調系統評價是療效評價的前提和基礎，然后對整個治療過程的影像學演變過程進行全面的評價。對于影像學判讀仍不能確定活動性者，應結合患者癥狀改善、實驗室檢查結果進行修正，做出傾向性判斷。另外需要注意的是，在治療過程中出現病情反復時，需要重新進行評價與診斷，并對耐藥性做出判斷，這是不可或缺的步驟。《共識》強調，初始治療和療程結束兩類患者的抗結核藥品治療史不同，故而在活動性判斷后所采取的治療措施也有所差異。對于無化療史的初治患者，當最終判斷為活動性不確定時，應采取經驗性抗結核藥品治療，通過2個月短期治療并復查進一步驗證是否具有活動性。而對于完成療程且判斷為活動性不確定時，在排除耐藥、并發癥、免疫水平低下等因素時，可采取觀察和隨訪的原則；判斷為非活動性時，則應果斷停藥，不必延長治療。

三、肺結核活動性判斷亟待解決的幾個問題

1.加快開展肺結核臨床轉歸隊列研究，提高活動性判斷水平：在采用抗結核藥品治療中，肺結核病灶的動態變化能預示治療結局，但影像學演變過程的變化較單次檢查時進行分析更為復雜。本期重點號論文中，許巖等[14]研究表明，在一組治療失敗的MDR-TB患者中，通過CT掃描連續性觀察，發現影像學轉歸與臨床轉歸并非完全一致，總體呈好轉趨勢的比率高達35.7%。提示在治療失敗患者中，藥物治療雖不能清除病變內的結核分枝桿菌，但可以達到延緩結核分枝桿菌的生長和減少肺組織損傷的目的，這與Cadosch 等[15]的研究結論相仿。另外，在惡化進展的患者中，病變具有實變進展和干酪壞死傾向，是造成嚴重不可逆肺損傷的主要原因。通過病原學和影像學檢查進行隨訪，可以對這種演變趨勢進行早期識別，及時調整治療方案，有望降低不可逆肺損傷的結局。遺憾的是，目前對于肺結核演變和進展的前瞻性隊列研究鮮有報道，今后需加大研究，既要充實影像學評價證據，又要力求找到其他預測標志物，比如開展多中心的結核病轉歸影像學隨訪、復發追溯研究、免疫標志物研究、基于深度學習的大數據和人工智能研究，提高肺結核活動性的判斷水平。

2.建立整合醫學模式，重視肺結核治療后的殘留損傷：在肺結核活動性的判斷過程中，患者的并發癥、殘留損壞損傷會衍生新的病變征象，產生呼吸道癥狀和全身反應癥狀，不僅影響了肺結核活動性判斷，還會導致高的復發率，降低患者生存質量[16]。因此，需要對肺結核的殘留損傷在肺結核活動性判斷中的影響做出正確評價。比如，支氣管結核后狹窄、永久性肺不張、殘留巨大空腔、毀損肺、空洞繼發曲霉球、肺動脈高壓、瘢痕癌等，這些殘留損傷將會帶來更為嚴重的后果，是肺結核活動性判斷過程中不可忽視的問題。建立多學科合作的模式，進一步規范肺結核活動性判斷的流程，無疑具有重要意義。

3.立足規范，提高臨床肺結核活動性判斷水平：筆者呼吁必須按照《共識》流程來規范肺結核活動性判斷，應用臨床癥狀、影像學、實驗室診斷等綜合手段來完成肺結核活動性判斷。其一，對于準確度不高的檢驗項目(如：TST、IGRA和血清抗結核抗體等)應盡量減少使用[17-20]。其二，在我國影像學過度檢查的現象也應引起注意，在臨床上患者診斷相對明確、治療相對平穩而又不需排除其他疾病的階段性情況下，不應頻繁使用CT檢查進行肺結核活動性判斷，以減少患者的經濟支出。提高活動性判斷的準確度不能以增加患者負擔和輻射損傷為前提。在肺結核治療過程中，治療前、強化期末和療程結束完成3次CT檢查是恰當合適的[21]。其三，對于活動性判斷有困難的患者，不應簡單重復既有檢查手段，而應該以多學科協作(MDT)為基石[22]，制定多重手段有效配合的判斷策略。

四、展望

肺結核活動性判斷是臨床醫療實踐中的熱點難點問題，目前《共識》為其提供了基本原則和流程，但尚有許多問題有待解決。隨著我國互聯網+、大數據、人工智能和智能機器人等新興技術的不斷發展和升級換代，數字化與智能化的肺結核活動性的判斷將逐步得到發展。總之，在臨床工作中要注重運用《共識》對肺結核活動性判斷的流程和原則，規范診療行為，才能做出更為科學合理的評價，從而正確處置臨床問題。