基于數據挖掘篩選植物類抗肝癌中藥及抗肝癌組方思路探討

蔣先仲

（重慶市三峽庫區自然疫源性疾病臨床防治研究所，重慶 405499）

肝癌（liver cancer）即肝臟惡性腫瘤，其病死率較高[1-2]。肝癌可分為原發性和繼發性兩大類，原發性肝癌為我國高發的、危害極大的惡性腫瘤[3-4]。原發性肝癌多為肝細胞型，少數為膽管細胞型與混合型，可以通過血液、淋巴循環、種植等途徑播散到其他組織和臟器。當前肝癌的治療多采用手術為主的綜合治療，因肝癌早期比較隱匿，一般確診時大多到了中晚期，故手術價值并不高且其他手段的治療效果也有限[5]。臨床應用證明中藥如茯苓、黃芪、白花蛇舌草、郁金等對肝癌有較好的療效[6-7]。以下參照先期抗胃癌植物類中藥組方設計的研究方法[8]，對植物類抗肝癌中藥從抗腫瘤機制、性味歸經特點等方面進行研究分析，探討植物類抗肝癌中藥的組方設計，以期為優化臨床抗肝癌中藥組方及新藥研發提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 本研究所涉及的166味常用植物類抗腫瘤中藥由先期抗腫瘤研究篩選而出[8]；植物類抗肝癌中藥品種及其抗瘤機制信息來源于PubMed、中國知網、維普等國內外數據庫；植物類抗肝癌中藥品種的性味歸經信息來源于2015版《中華人民共和國藥典》（一部）。

1.2 檢索方法

1.2.1 檢索流程 植物類抗肝癌中藥的檢索流程如圖1所示。

圖1 植物類抗肝癌中藥檢索流程圖Figure 1 Flow chart for the retrieval of information of anti-tumor botanical Chinese medicine for liver-cancer

1.2.2 檢索策略 （1）植物類抗肝癌中藥的檢索。以先期研究所得的166味植物類抗腫瘤中藥品名及“抗肝癌”為檢索詞，在中國知網、維普等中文數據庫中組合查詢1980年1月至2018年4月發表的相關文獻。包括基礎/臨床研究、綜述、個案報道等。統計166味抗腫瘤植物類中藥品種中明確記載有抗肝癌作用的品種。（2）植物類抗肝癌中藥的抗瘤機制的檢索。對統計得到的抗肝癌中藥品種，以其中英文名稱和“抗腫瘤”“抗肝癌”“antitumor”“anti-liver cancer”“anti-hepatic carcinoma”等為檢索詞，在PubMed、中國知網、維普等數據庫中組合查詢2013年1月至2018年4月發表的體外試驗、動物實驗研究文獻。排除綜述、劑型改進、中藥復方基礎及臨床研究文獻。統計各品種（或其有效成分）的抗腫瘤機制豐度。（3）植物類抗肝癌中藥性味歸經信息的檢索。以統計得到的抗肝癌中藥品種為名錄，人工檢索《中華人民共和國藥典》（一部）（2015年版），統計各個品種的性味歸經豐度。

1.3 數據挖掘及分析 采用Excel 2007對植物類抗肝癌中藥的抗瘤機制豐度、性味歸經豐度進行統計，分析如下信息：（1）植物類抗肝癌中藥抗瘤機制豐度分布特點或規律；（2）植物類抗肝癌中藥性味歸經豐度分布特點或規律。（3）植物類抗肝癌中藥抗瘤機制豐度、性味歸經豐度對抗肝癌組方的應用意義。目前的中藥藥理研究大多關注中藥提取物中的高豐度成分，可通過對高豐度成分的藥理作用研究來闡明中藥作用機理并指導臨床用藥[9]。借鑒以上思路，本研究將有確切抗肝癌作用的植物類中藥的抗瘤機制及藥物的性味歸經進行豐度統計，根據抗瘤機制及藥物的性味歸經豐度分布規律來選擇合適中藥品種，然后進行抗肝癌中藥組方。豐度計算方法：用涉及某類作用機制（或藥物的性味歸經）的中藥品種數除以總品種數，即得該類作用機制（或藥物的性味歸經）的豐度。

2 結果

2.1 文獻信息檢索結果 對先期研究所得的166味植物類抗腫瘤中藥進行檢索后，獲得120味被報道有抗肝癌作用的植物類抗腫瘤中藥，涉及中文文獻605篇。對120味植物類抗肝癌中藥的抗瘤機制文獻進行檢索，得到英文文獻170篇（有效文獻95篇），中文文獻320篇（有效文獻197篇）。

2.2 植物類抗肝癌中藥抗瘤機制豐度 120味植物類抗肝癌中藥的抗瘤機制及其豐度分別為抑制腫瘤增殖及生長（0.783）、調節免疫（0.700）、誘導凋亡（0.467）、抑制腫瘤侵襲及轉移（0.183）、誘導分化及衰老（0.058）、誘導自噬（0.017）。主要藥物包括桑枝、枸杞子、秦艽、太子參、丹參、冬凌草等。結果見表1。

2.3 植物類抗肝癌中藥藥性豐度 120味植物類抗肝癌中藥藥性及其豐度分別為：寒（0.408）、溫（0.283）、平（0.183）、涼（0.117）、熱（0.008）。主要藥物包括柴胡、黃芩、靈芝、白術、秦艽、太子參、山慈菇、吳茱萸等。結果見表2。

2.4 植物類抗肝癌中藥藥味豐度 120味植物類抗肝癌中藥藥味及其豐度分別為：苦（0.625）、甘（0.525）、辛（0.308）、酸（0.067）、咸（0.017）。主要藥物包括秦艽、太子參、桑寄生、黃精、補骨脂、白芍、肉蓯蓉等。結果見表3。

表1 植物類抗肝癌中藥抗瘤機制的豐度與品種Table 1 Anti-tumor mechanism abundance and varieties of botanical Chinese medicine for liver-cancer

表2 植物類抗肝癌中藥藥性豐度與品種Table 2 Property abundance and varieties of botanical Chinese medicine for liver-cancer

表3 抗肝癌植物類中藥的藥味豐度與品種Table 3 Flavor abundance and varieties of botanical Chinese medicine for liver-cancer

2.5 植物類抗肝癌中藥歸經豐度 120味植物類抗肝癌中藥歸經及其豐度分別為：肝（0.663）、腎（0.358）、肺（0.325）、胃（0.317）、脾（0.275）、心（0.225）、大腸（0.175）、膽（0.092）等。主要藥物包括杜仲、續斷、刺五加、黃精、大蒜、白芷、白術、山楂、黃芪、五味子、白花蛇舌草、秦皮等，結果見表4。

表4 植物類抗肝癌中藥的歸經豐度與品種Table 4 Meridian-tropism abundance and varieties of botanical Chinese medicine for liver-cancer

3 植物類抗肝癌中藥的組方思路探討

3.1 組方思路 肝癌的發生與進展除了體現在機體局部病變和整體系統嚴重失衡外，腸道微生態失衡也是重要關聯因素[10]。本課題組在先期探討抗胃癌植物類中藥治療組方的研究時提出，可按“目標調節+整體調節+腸道微生態調節”的思路來進行抗癌植物類中藥組方[8]。該思路同樣適用抗肝癌中藥組方思路。兼顧以上3個方面則可分別實現改善或抑制局部病變及其進展、恢復機體系統平衡、維持腸道微生態平衡的目的。進行植物類抗肝癌中藥組方思路的要點如下：（1）選擇抗瘤機制全覆蓋且抗瘤機制豐度較高的中藥進行組合，以減少肝癌的耐藥和復發。另外，早、中、晚期選擇中藥時可以分別選擇以抑制腫瘤增殖及生長、抑制腫瘤侵襲及轉移、調節免疫與誘導凋亡為主的中藥。（2）選擇性味歸經豐度較高的中藥進行組合以修復機體自穩系統，通過機體自穩系統的恢復來實現克服疾病的目的，如早、中、晚期可以分別選擇性寒味苦辛歸肝經，性平味甘苦辛歸胃、脾、腎、肺經，以及性溫平味苦甘歸腎、肺、脾、胃經的中藥；（3）適當選用調節腸道微生態平衡的中藥。有研究指出選用調節腸道微生態平衡中藥有助于提高惡性腫瘤的治療效果[11]，主要包括補虛、清熱、消食類中藥。

3.2 組方示例（以中期肝癌為例）

3.2.1 改善或抑制局部病變及其進展選藥 以抑制腫瘤侵襲及轉移的抗瘤機制為主，其他機制全覆蓋。（1）抑制腫瘤侵襲及轉移可選藥太子參、青風藤、紅景天、甘草等；（2）調節免疫可選藥枸杞子、黃精等；（3）誘導分化及衰老可選藥丹參、苦參等；（4）抑制腫瘤增殖及生長可選藥桑枝、茯苓等；（5）誘導自噬可選藥冬凌草、知母等；（6）誘導凋亡可選藥秦艽、桑寄生等。

3.2.2 恢復機體系統平衡選藥 優先選擇性平味甘苦辛歸胃、脾、腎、肺經的植物類抗肝癌中藥，如菟絲子、茯苓、薏苡仁、明黨參等。

3.2.3 維持腸道微生態平衡選藥 可選擇柴胡、山藥、當歸、山楂等藥。

4 討論

肝癌的發生與進展除以肝臟癌變為表現之外，還表現為機體多層次多結構病變或功能紊亂[12]，且與腸道微生態失衡有關[10，13]。因此，抗肝癌中藥組方時可從抑制肝臟病變或/和肝癌浸潤及轉移組織器官的病變、修復機體自穩能力或恢復免疫能力、調節腸道微生態平衡等這3個方面入手。

首先，本研究發現植物類抗肝癌中藥抗瘤機制在抑制腫瘤增殖及生長、調節免疫、誘導凋亡、抑制腫瘤侵襲及轉移等方面豐度較高，提示植物類抗肝癌中藥在發揮抗肝癌作用時可能主要依賴于這幾個方面的作用，這些抗瘤作用對肝臟病變或/和肝癌浸潤及轉移組織器官的病變可能具有較好的作用。因此在選擇抗肝癌中藥組合時應充分考慮選擇具較高豐度抗瘤機制的中藥品種。

其次，本研究中發現植物類抗肝癌中藥的藥性豐度以寒、溫、平較高，藥味豐度以苦、甘、辛較高，歸經豐度以肝、腎、肺、胃、脾經較高，提示植物類抗肝癌中藥在發揮抗肝癌作用時其性味歸經作用和特點也產生了一定的治療效應，這些中藥的性味作用及歸經特點可能是修復機體自穩能力或恢復免疫力的重要影響因素之一。因此在選擇抗肝癌中藥組合時應充分考慮選擇具較高性味歸經豐度的品種。

第三，腸道微生態失衡對疾病發生發展，特別是對惡性腫瘤發生發展的影響是當前醫學研究的一個熱點方向。可充分應用中醫藥在腸道微生態方面的研究成果指導包括肝癌在內的惡性腫瘤治療，通過中藥調節腫瘤患者腸道微生態平衡來達到較好的輔助治療作用。本研究結果可為臨床抗肝癌中藥組方及新藥研發提供參考。