滋癸益經(jīng)湯聯(lián)合滋腎育胎丸治療卵巢早衰的研究

陳素珍， 趙穎， 張玉珍

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東廣州 510405）

卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）是指女性在40歲之前卵巢功能衰竭，促卵泡生成激素（FSH）及促黃體生成激素（LH）水平升高，雌二醇（E2）水平降低，臨床主要表現(xiàn)為月經(jīng)失調(diào)（月經(jīng)量少、后期、閉經(jīng)）及女性生育能力減退（不孕癥），伴有潮熱、盜汗、煩躁等圍絕經(jīng)期癥狀[1]。西醫(yī)主要選用激素替代療法，但遠(yuǎn)期療效較差。張玉珍教授主要采用中醫(yī)中藥治療POF，她認(rèn)為POF的主要病機(jī)是脾腎虛弱、肝郁血瘀[2]，治療以大補(bǔ)氣血精為主，兼調(diào)肝活血，采用自擬專方滋癸益經(jīng)湯配合滋腎育胎丸[3]治療，往往能取得令人滿意的療效。本研究采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)方法，進(jìn)一步觀察滋癸益經(jīng)湯配合滋腎育胎丸治療POF的臨床療效，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象及分組 選擇2015年3月至2016年5月于廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診的66例POF患者為研究對(duì)象。采用隨機(jī)數(shù)字表將患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組各33例。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理要求并通過醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《實(shí)用婦科內(nèi)分泌學(xué)》[4]中有關(guān)POF的診斷標(biāo)準(zhǔn)：年齡＜40歲，連續(xù)2次測(cè)定血清FSH＞40 U/L。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]，中醫(yī)證型為脾腎不足證：月經(jīng)后期、量少甚至閉經(jīng)，不孕；伴有神疲倦怠、腰膝酸痛、畏寒肢冷等；舌淡或胖，苔白或水滑，脈沉或細(xì)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述POF的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②既往有過規(guī)律月經(jīng)；③中醫(yī)證型為脾腎不足證；④入組前2個(gè)月未使用激素治療；⑤自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①年齡≥40歲的患者；②染色體核型異常的患者；③因生殖器的器質(zhì)性病變導(dǎo)致的閉經(jīng)患者；④合并有內(nèi)科嚴(yán)重疾病的患者；⑤精神性疾病患者；⑥依從性差，隨訪不可靠，或未按規(guī)定用藥，從而影響療效判定的患者。

1.5 治療方法

1.5.1 治療組 給予口服滋癸益經(jīng)湯加滋腎育胎丸治療。（1）滋癸益經(jīng)湯（為自擬的經(jīng)驗(yàn)方，主要由菟絲子、枸杞子、女貞子、淫羊藿、黨參、柴胡、玉竹、當(dāng)歸等中藥組成，藥材均由廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院提供），每天1劑，首煎和復(fù)煎各取200 mL，分2次溫服。（2）滋腎育胎丸（廣州白云山中一藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字Z44020008），口服，每次5 g，每天3次。3個(gè)月為1個(gè)療程，共治療2個(gè)療程。

1.5.2 對(duì)照組 給予口服滋癸益經(jīng)湯加維生素E膠囊治療。（1）滋癸益經(jīng)湯的組成、用法用量同治療組。（2）維生素E膠囊（修正藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H22023416；規(guī)格：100 mg×48粒），口服，每次1粒，每天3次。3個(gè)月為1個(gè)療程，共治療2個(gè)療程。

1.6 觀察指標(biāo) （1）觀察2組患者治療前、治療3個(gè)月及6個(gè)月后的各項(xiàng)證候積分（包括小腹怕冷、乳房脹痛、畏寒怕冷、腰膝酸軟、頭暈耳鳴、性欲減退、心煩失眠、潮熱盜汗、咽干口燥、口干不欲飲、大便異常）和月經(jīng)（包括經(jīng)量、周期、經(jīng)質(zhì)、經(jīng)色、血塊、痛經(jīng)）的變化情況，并評(píng)價(jià)2組患者的療效。（2）觀察2組患者治療前、治療3個(gè)月及6個(gè)月后的性激素水平的變化情況，于月經(jīng)來潮的第2～4天抽血檢查促黃體生成激素（LH）、促卵泡生成激素（FSH）、雌二醇（E2）、抗苗勒氏管激素（AMH）水平（注：無月經(jīng)來潮者，于每個(gè)療程結(jié)束后抽血檢查上述項(xiàng)目）。（3）觀察2組患者治療前、治療3個(gè)月及6個(gè)月后的陰道彩超指標(biāo)的變化情況，于月經(jīng)周期的第10天經(jīng)陰道彩超檢查子宮內(nèi)膜厚度、雙側(cè)卵巢體積、雙側(cè)卵巢血流[包括卵巢最大血流速度（PSV）和卵巢阻力指數(shù)（RI）]變化（注：無月經(jīng)來潮者，每個(gè)療程結(jié)束后檢查上述項(xiàng)目）。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]中治療月經(jīng)失調(diào)、閉經(jīng)的療效標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)治療前后癥狀體征量化積分的變化情況計(jì)算療效指數(shù)（尼莫地平法）：療效指數(shù)=（治療前評(píng)分-治療后評(píng)分）/治療前評(píng)分×100%。痊愈：治療后各項(xiàng)癥狀體征消失，療效指數(shù)≥95%；顯效：治療后各項(xiàng)癥狀體征基本消失，70%≤療效指數(shù)＜95%；有效：治療后各項(xiàng)癥狀體征明顯好轉(zhuǎn)，30%≤療效指數(shù)＜70%；無效：治療后各項(xiàng)癥狀體征均無明顯好轉(zhuǎn)，療效指數(shù)＜30%。總有效率=（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.8 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(-x±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者基線資料比較 治療組患者的平均年齡為（33.41±5.09）歲，平均病程為（35.88±29.94）個(gè)月；對(duì)照組患者的平均年齡為（32.45±5.91）歲，平均病程為（32.01±24.72）個(gè)月。2組患者的年齡、病程、月經(jīng)情況、綜合癥狀和治療前血清性激素水平、子宮內(nèi)膜厚度、卵巢血流等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者血清性激素水平治療前后差值比較 表1結(jié)果顯示：治療3個(gè)月后，2組患者血清FSH、LH、E2、AMH水平差值比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；而治療6個(gè)月后，治療組在提高患者血清AMH水平方面明顯優(yōu)于對(duì)照組，組間差值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明滋癸益經(jīng)湯聯(lián)合滋腎育胎丸能有效提高患者血清AMH水平。

表1 2組患者血清性激素水平治療前后差值比較Table 1 Comparison of the pre-and post-treatment differences of serum levels of sex hormones in the two groups (-x±s)

2.3 2組患者各項(xiàng)陰道彩超指標(biāo)治療前后差值比較 表2結(jié)果顯示：治療3個(gè)月后，治療組在降低RI和增加PSV方面明顯優(yōu)于對(duì)照組，而治療6個(gè)月后，治療組在增加子宮內(nèi)膜厚度方面明顯優(yōu)于對(duì)照組，組間差值比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明滋癸益經(jīng)湯聯(lián)合滋腎育胎丸能有效增加患者的雙側(cè)卵巢血供，降低卵巢血流阻力，增加子宮內(nèi)膜厚度。

表2 2組患者各項(xiàng)陰道彩超指標(biāo)治療前后差值比較Table 2 Comparison of the pre-and post-treatment differences of transvaginal color Doppler ultrasonography parameters in the two groups (-x±s)

2.4 2組患者月經(jīng)情況評(píng)分治療前后差值比較 表3結(jié)果顯示：治療3個(gè)月后，治療組在改善月經(jīng)周期和經(jīng)質(zhì)方面明顯優(yōu)于對(duì)照組，而治療6個(gè)月后，治療組在改善經(jīng)量和痛經(jīng)方面明顯優(yōu)于對(duì)照組，組間差值比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明滋癸益經(jīng)湯聯(lián)合滋腎育胎丸能有效改善患者的月經(jīng)情況。

2.5 2組患者各項(xiàng)證候積分治療前后差值比較 表4結(jié)果顯示：治療3個(gè)月后，治療組在改善心煩失眠、潮熱盜汗、咽干口燥方面明顯優(yōu)于對(duì)照組，而治療6個(gè)月后，治療組在改善咽干口燥、大便異常方面明顯優(yōu)于對(duì)照組，組間差值比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明滋癸益經(jīng)湯聯(lián)合滋腎育胎丸能有效改善患者的心煩失眠、潮熱盜汗、咽干口燥和大便異常等臨床證候。

2.6 2組患者治療6個(gè)月綜合療效比較 表5結(jié)果顯示：治療6個(gè)月后，治療組的總有效率為63.6%，對(duì)照組為39.4%，組間比較，治療組的療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 2組患者月經(jīng)情況評(píng)分治療前后差值比較Table 3 Comparison of the pre-and post-treatment differences of the scores of menstruation status in the two groups （-x±s，s/分）

表4 2組患者各項(xiàng)證候積分治療前后差值比較Table 4 Comparison of the pre-and post-treatment differences of TCM symptom scores in the two groups （-x±s，s/分）

表5 2組患者治療6個(gè)月綜合療效比較Table 5 Comparison of comprehensive therapeutic efficacy in the two groups after treatment for 6 months[n/例（p/%）]

3 討論

早在祖國醫(yī)學(xué)的古醫(yī)籍《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就闡述過女子到了二七之年，腎氣充盛，天癸泌至，沖任二脈氣血充盛，女子月經(jīng)來潮，開始具備生育能力，而到了七七之年，腎氣虧虛，天癸衰竭，沖任二脈氣血衰少，女子月經(jīng)逐漸停止，生育能力喪失。由此可見，女子月經(jīng)的來潮與終止，主要與腎氣的盛衰相關(guān)。據(jù)此，張玉珍教授認(rèn)為卵巢早衰（POF）是整個(gè)腎—天癸—沖任—胞宮軸的早衰，與韓冰教授[6]認(rèn)為的POF主要是以腎陰不足不同，張玉珍教授認(rèn)為，POF主要是腎精虧損所致，腎精虧損并非單純的腎陰或腎陽不足，而是腎陰陽兩虛，精氣虧損，因此在治療方面，張教授并非單純地補(bǔ)腎陰或補(bǔ)腎陽，而是腎陰陽雙補(bǔ)、大補(bǔ)精血。同時(shí)，張教授認(rèn)為腎虛精虧并不是POF發(fā)病的唯一機(jī)理，肝脾功能失調(diào)也起著重要的作用。脾主運(yùn)化，為氣血生化之源，脾虛氣血生化不足，胞宮、胞脈空虛，導(dǎo)致月經(jīng)過少、后期甚至閉經(jīng)和不孕。肝主疏泄，調(diào)暢氣機(jī)，氣行則血行，肝氣郁結(jié)，血脈瘀滯，胞絡(luò)不通，則出現(xiàn)月經(jīng)后期，甚至閉經(jīng)。同時(shí)，張教授根據(jù)《黃帝內(nèi)經(jīng)》所提出的“月事不來者，胞脈閉也”的觀點(diǎn)，認(rèn)為胞脈閉則氣血不通，氣不帥血，從而導(dǎo)致瘀血停滯，可見瘀血阻滯的病機(jī)也貫穿于POF的始終。基于上述的病機(jī)認(rèn)識(shí)，在治療POF方面，張教授提出了重治氣血精以滋養(yǎng)天癸、振衰起廢的治療思路以及補(bǔ)腎健脾、疏肝活血的治療大法，臨床上主要采用滋癸益經(jīng)湯聯(lián)合滋腎育胎丸治療[7-8]。

滋癸益經(jīng)湯為張玉珍教授綜合歸腎丸、大補(bǔ)元煎、益經(jīng)湯、丹參散之精髓創(chuàng)制而成，主要由菟絲子、枸杞子、女貞子、淫羊藿、黨參、柴胡、玉竹、當(dāng)歸等中藥組成，全方具有補(bǔ)腎健脾、疏肝活血的作用；滋腎育胎丸是補(bǔ)腎健脾、益氣養(yǎng)血的代表方，全方由菟絲子、桑寄生、炒阿膠、熟地黃、人參、何首烏等中藥組成；兩方合用，具有大補(bǔ)氣血精、同調(diào)腎肝脾三經(jīng)的作用。本研究結(jié)果表明，較之采用維生素E聯(lián)合滋癸益經(jīng)湯治療的對(duì)照組，采用滋腎育胎丸聯(lián)合滋癸益經(jīng)湯的治療組在治療POF方面具有更好的療效，不僅能改善患者臨床癥狀和月經(jīng)情況，還可提高患者血清AMH水平，增加子宮內(nèi)膜厚度，改善雙側(cè)卵巢血供，降低卵巢血流阻力，說明治療POF當(dāng)在補(bǔ)腎基礎(chǔ)上大補(bǔ)氣血精。

既往臨床醫(yī)家對(duì)POF是偏于腎精（陰）虧損、腎氣不足、腎陽不足還是腎陰陽兩虛存在許多分歧，因此在補(bǔ)腎陰或補(bǔ)腎陽的觀點(diǎn)上意見不一[6，9]。通過本次研究，我們發(fā)現(xiàn)POF并非單純的陰虛或陽虛，而是陰陽兩虛，故在臨床治療POF之時(shí)，并非單純的補(bǔ)陽，或者單純的補(bǔ)陰，而是陰陽同補(bǔ)，即在補(bǔ)腎填精的基礎(chǔ)上，大補(bǔ)氣血精。