恩替卡韋治療乙肝及乙肝相關性疾病的臨床應用現狀①

唐 芬,柳貞夷

(廣西壯族自治區南溪山醫院全科醫學科，廣西 桂林 541002)

恩替卡韋(Entecavir，ETV)為新一代環戊基鳥嘌呤核苷類抗病毒藥物，2005年在美國上市，并于2006年初在國內上市[1]。ETV經口服吸收進入肝細胞后，通過磷酸化作用形成三磷酸酯，其能夠通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，通過與HBV 多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，能抑制病毒DNA聚合酶多聚酶的活性，在HBV-DNA 復制的起始、逆轉錄和DNA 正鏈合成3個階段均起抑制作用，從而實現抑制乙肝病毒(hepatitis B virus, HBV)的效果[2]。

1 ETV與其他核苷(酸)類似物抗病毒治療的療效、不良反應、耐藥率比較

目前國內上市的核苷(酸)類似物有恩替卡韋(ETV)、拉米夫定(LAM)、替比夫定(LdT)、阿德福韋酯(ADV)及替諾福韋酯(TDF)。國外學者的研究表明，在HBeAg(+)的CHB患者中，ETV治療48周后，HBV-DNA轉陰(<300拷貝/ml)率為67%，HBeAg血清學轉換率為21%，ALT復常率為68%，肝組織學改善率為72%[3]。在HBeAg(-)的CHB患者中，ETV治療48周后HBV-DNA轉陰(< 300拷貝/ml)率為90%，ALT復常率為78%，肝組織學改善率為70%[4]。

對比ETV與拉米夫定，結果顯示無論是肝組織學、HBeAg轉陰還是病毒DNA數量轉陰方面，ETV均優于拉米夫定，其抗HBV效力是拉米夫定的30倍以上[3]。有研究報道，對拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)患者，隨機采用ETV 1.0 mg/d、LAM 100 mg/d，治療48周后，組織學改善率分別為55%和28%，血清HBV-DNA下降水平分別為5.14和0.48個log10拷貝/ml，ALT復常率分別為75%和23%，顯示ETV能夠抑制對拉米夫定耐藥的病毒株[5]。ETV抑制病毒速度快，亦不反彈，組織學改善顯著，并且口服吸收良好，生物利用度高，其三磷酸酯的生物半衰期為14～15 h，ETV的耐藥發生率也較低[6]。Yang等[7]通過系統性回顧與meta分析比較了ETV與拉米夫定在治療與HBV相關性肝衰竭上的療效與安全性，結果顯示在療程為1，2，3或6個月時兩者的療效(患者生存率)并無統計學差異；但經過12個月的療程，患者生存率ETV明顯高于拉米夫定，且ETV治療的患者其總膽紅素(TB)與丙氨酸轉氨酶(ALT)明顯低于拉米夫定治療的患者。提示ETV在療效與安全性上均優于拉米夫定。徐小杰等[8]比較了ETV與拉米夫定治療對HBeAg陽性CHB患者的療效，結果顯示，在治療第8，12 周時，ETV組CHB患者谷丙轉氨酶復常率分別為47.5%和65.0%，明顯高于拉米夫定組CHB患者的25.0%及42.5% (P<0. 05)；ETV組在各時間點HBV-DNA 低于下限率均明顯高于拉米夫定組(P<0. 05)；36，48 周時，ETV組HBeAg 血清學轉換率為32.5%，35.0%，明顯高于拉米夫定組的12.5%，15.0%(P<0. 05)。綜上研究顯示，ETV治療乙肝療效優于拉米夫定。

國內學者賴璽杰等[9]比較了ADV(10 mg/d，2次/d，98周)與ETV(0.5 mg/d，2次/d，96周)治療CHB的效果，結果顯示ETV組CHB患者總有效率(92.0%)明顯高于阿德福韋酯組CHB患者(76.0%)，ALT及AST等肝功能指標ETV組患者也明顯低于阿德福韋酯組患者，ETV組患者的A/G與TBIL指標也顯著高于阿德福韋酯組患者。柴艷云等[10]也比較ADV(10 mg/d)與ETV(0.5 mg/d)治療HBeAg陽性CHB患者臨床療效，結果顯示，治療4周，12周，96周HBV-DNA陰轉率ADV分別為12.4%，34.2%，60.2%，ETV分別為36.8%，67.9%，98.2%，兩者具有統計學差異；研究表明ETV組患者HBV-DNA陰轉率明顯高于ADV組，且治療過程中未出現不良反應及病毒學突破者，顯示了其高效、快速、安全的抗病毒效果。

安寶燕等[11]對比LdT與ETV治療HBeAg陽性CHB患者的療效及其影響因素，研究結果表明，LdT與ETV相比，抗病毒起效較快，HBeAg血清學轉換率較高，但是發生病毒學突破也明顯高于ETV。不良反應方面，LdT組有5例患者出現CK輕度升高，有1例患者CK>500 U/L，ETV組未發現CK升高，ETV對肌酸激酶影響較小，未發現明顯不良反應，兩者相比ETV安全性更好。

不良反應方面：NAs總體安全性和耐受性良好，ETV在治療過程中不良反應少，出現CK明顯升高、肌炎主要見于LdT，出現血肌酐升高、低磷性骨病主要見于ADV。

耐藥率比較：研究報道LAM耐藥性較高，5年的治療耐藥性高達80%[12]。ADV 5年治療累積耐藥率在HBeAg(-)的患者中為29%，在HBeAg(+)的患者中為42%[13]。LdT耐藥性出現緩慢，然而2年的治療在HBeAg(+)的患者中耐藥率25%，在HBeAg(-)的患者中為11%[14]。恩替卡韋耐藥率較低，5年的治療耐藥率為1.2%[15]。

通過與上述幾種核苷(酸)類似物比較，ETV無論在抗病毒治療療效，還是不良反應及耐藥率方面均優于其他幾種核苷(酸)類似物，也證實ETV具有高效、低耐、安全性高等優點。

2 ETV在乙肝肝硬化治療的臨床應用

楊兆輝等[16]用ETV治療(0.5 mg/d，口服24周)失代償期乙肝肝硬化患者，結果提示ETV能改善失代償期乙肝肝硬化患者肝功能。周文興等[17]通過觀察拉米夫定、阿德福韋酯與ETV(0.5 mg/d)對乙肝肝硬化的治療(12個月)，結果發現，ETV 組患者HBV-DNA 載量下降及HBeAg 陰轉率顯著高于拉米夫定組和阿德福韋酯組。郭海英等[18]比較了單純護肝療法(谷胱甘肽、胸腺肽、促肝細胞生長素、人血白蛋白、免疫調節、抗纖維化及利尿劑)與ETV治療老年肝硬化患者的療效，結果顯示ETV治療組改善程度明顯優于單純護肝組，ETV組HBV-DNA轉陰率明顯高于單純護肝組，恩替卡韋組HBeAg 血清轉換率明顯高于單純護肝組，此外，郭海英等還比較了ETV治療肝炎后肝硬化患者前后血清炎性因子(IL-6、IL-8、TNF-α)的變化，結果顯示ETV治療后血清炎性因子均比治療前降低，且低于單純護肝組。提示ETV能通過下調乙型肝炎后肝硬化患者血清中IL-6、IL-8 和TNF-α的蛋白及mRNA 的表達，從而實現抑制乙肝病毒，大量臨床研究證實，ETV在乙肝肝硬化抗病毒治療療效確切，且安全性高。

3 ETV在乙肝相關性疾病臨床治療中的推薦

鑒于ETV對CHB治療的療效，根據國內《慢性乙型肝炎防治指南》(2015年版)，無論HBeAg(+)或(-)的CHB初治患者，優先推薦選用ETV、TDF或PegIFN；代償期和失代償期乙型肝炎肝硬化患者優先推薦選用ETV、TDF，推薦級別均列為高質量強推薦(A1)[15]。但是，對HBsAg(+)或HBV-DNA(+)的急性、亞急性肝衰竭患者應盡早應用核苷(酸)類似物抗病毒治療，建議選擇ETV或TDF的推薦級別為低質量的強推薦(C1)[19]。對于肝臟移植患者只要HBsAg或/和HBV-DNA(+)都應進行抗病毒治療，首選ETV的推薦級別也為C1推薦[15]。《慢性乙型肝炎防治指南》(2019年版)推薦意見：HBeAg陽性或陰性的CHB患者推薦選用ETV、TDF或TAF治療(A1)；代償期乙型肝炎肝硬化患者，推薦采用ETV、TDF或TAF進行長期抗病毒治療(A1)；失代償期乙型肝炎硬化患者，推薦采用ETV、TDF長期治療(A1)；HBV相關急性、亞急性、慢加急性和慢性肝衰竭患者，若HBsAg陽性建議應用ETV、TDF或TAF抗病毒治療(A1)；HBV相關HCC患者，若HBsAg陽性，建議應用ETV、TDF或TAF進行抗病毒治療(A1)[20]。

國外各指南推薦意見：2015年AASLD指南推薦意見：免疫活動期的患者初始治療首選PEG-IFN、ETV或TDF(低、強)[21]；2015年APASL指南推薦意見：對于口服核苷(酸)類抗病毒藥物，推薦ETV及TDF為一線抗病毒藥物作為首選[22]；2015年WHO乙型肝炎防治指南強烈推薦所有符合治療適應證的成年人、青少年和年齡≥12歲的兒童優先選擇高耐藥屏障的核苷(酸)類藥物：TDF或ETV進行抗病毒治療[23]。此外，根據Sun等[24]進行包括13項臨床試驗，涵蓋6 350例患者的meta分析，以及Yin等[25]開展的兩階段縱貫性研究，探討核苷類似物對肝癌術后患者的預后影響，結果顯示抗病毒治療可顯著延長肝癌患者的無復發生存期及提高總體生存率。對HBV-DNA(+)的肝癌患者應用核苷類似物抗病毒治療，并優先選擇ETV或替諾福韋，治療推薦程度也被《慢性乙型肝炎防治指南》(2015年版)列為A1。

在肝移植方面，Yi等[26]對29例乙肝相關性疾病需肝移植的患者進行ETV聯合乙型肝炎免疫球蛋白治療，結果顯示連續治療1年后無患者乙肝復發，肝移植后1年及2年無復發，生存率分別為96.6%和96.4%。對于移植肝HBV再感染高風險患者，《慢性乙型肝炎防治指南》(2015年版)推薦(A1)移植后主要抗病毒方案為核苷(酸)類似物聯合低劑量乙型肝炎免疫球蛋白，其中首選ETV或替諾福韋酯聯合低劑量乙型肝炎免疫球蛋白，該聯合療法能更好地抑制肝移植術后乙型肝炎復發[14]。《慢性乙型肝炎防治指南》(2019年版)推薦(A1)因HBV相關感染進行肝移植患者，若HBsAg陽性，建議在肝移植前開始應用ETV、TDF或TAF進行抗病毒治療[20]。2018 AASLD指南：慢性乙型肝炎的預防、診斷和治療(更新版)推薦：所有接受肝移植的HBsAg陽性患者均應接受NAs的預防性治療，ETV、TDF或TAF是首選抗病毒藥物[27]。

對慢性乙肝及乙肝相關性疾病需長期口服核苷(酸)類似物抗病毒治療時，應該進行優化治療，除關注HBV被持續抑制外，也需關注其長期用藥安全性、耐藥性等方面影響，以提高療效和減少耐藥性產生。ETV具有高效、低耐藥且安全性良好等優點，大量研究數據顯示，采用ETV治療可強效抑制病毒復制，改善肝臟炎癥，安全性較好[28-30]，已被國內及多個國際指南作為一線藥物推薦并廣泛應用于臨床，長期治療可改善乙型肝炎肝硬化患者的組織學病變，顯著降低肝硬化并發癥和肝癌的發生率，降低病死率，故ETV是目前慢乙肝及乙肝相關性疾病長期抗病毒治療理想藥物之一。