外科手術在非結核分枝桿菌肺病治療中的作用探討

陳品儒 譚守勇

近年來，非結核分枝桿菌(NTM)肺病的發生率逐年上升。既往已有的內科藥物治療NTM肺病的成功率僅為60.0%左右[1-5]。究其原因，除與NTM菌種對大多數抗結核藥物的天然高耐藥性相關外，患者肺部病灶的結構性改變，尤其是空洞與支氣管擴張的并存也是導致藥物治療不佳的主要原因。因此，尋找更多的綜合治療NTM肺病的方法是目前提高該病治療療效的重要途徑。外科手術是NTM肺病患者綜合治療可以選擇的重要輔助手段之一。肺手術切除的方法在2012年NTM專家共識[6]中也明確提出其可行性，但目前尚未形成對該觀點的統一認識。筆者回顧分析廣州市胸科醫院收治的24例NTM肺病患者手術治療的相關資料，探討該病的手術聯合藥物治療問題，旨在提高NTM肺病的治療療效。

資料和方法

一、研究對象

收集2009年1月至2017年12月廣州市胸科醫院收治的24例NTM肺病患者作為研究對象。其中，男9例，女15例；年齡范圍20～73歲，年齡中位數(四分位數)[M(Q1,Q3)]為44.50(30.75，55.00)歲；NTM肺病病程0～6年，病程M(Q1,Q3)為1.0(0.5，3.8)年。診斷標準參考《非結核分枝桿菌病診斷與治療專家共識》[6]。回顧性分析研究對象病歷資料，包括基礎疾病、發病特點、臨床癥狀、分枝桿菌培養和菌種鑒定結果、胸部CT掃描結果、手術情況及治療結果等。

二、手術指征與治療過程

手術方式的選擇基于肺部病變的部位及范圍，在患者規則藥物治療至少3個月后，效果不佳者經內外科綜合評估認為具有手術指征，并行胸部 CT掃描以充分暴露病變，纖維支氣管鏡檢查探明有無支氣管狹窄及支氣管瘺后進行手術設計；同時手術醫生根據《胸外科圍手術期肺部并發癥防治專家共識》[7]評估患者的手術安全性和耐受性，并符合如下標準：(1)痰分枝桿菌培養持續陽性或痰分枝桿菌培養復陽，臨床癥狀嚴重，如咯血持續不改善或難以控制的大咯血，肺實質病灶增多或加重如空洞增大、新發空洞；(2)久治不愈的NTM空洞，空洞閉合后復發、多發空洞或空洞內繼發真菌感染等；(3)并存嚴重的囊狀支氣管擴張，并發支氣管胸膜瘺、毀損肺，其他肺葉無明顯活動性病變或病灶穩定，全身狀況能耐受手術，術后有相對有效的抗NTM藥物維持化療。術后繼續抗NTM藥物治療，專科門診隨診，觀察有效性指標：包括臨床癥狀、痰抗酸染色涂片、痰結核分枝桿菌培養、影像學等的變化；化療療程參照文獻[6]，療程結束時進行胸部CT平掃復查。觀察與療效評價時間為手術后繼續藥物治療至滿12個月。

三、療效評定

以患者痰分枝桿菌培養結果、胸部X線攝影或胸部CT掃描影像學表現等作為療效評定的主要依據；同時結合臨床癥狀改善情況。(1)治愈：手術后1年療程結束時痰分枝桿菌培養連續2次以上陰性，每次間隔至少30 d，且病灶穩定；(2)好轉：術后1年因無痰未能獲得痰分枝桿菌培養陰性結果，此前痰分枝桿菌培養陰性，病灶穩定及臨床癥狀輕微；臨床癥狀改善，包括咳嗽、咳痰減輕，咯血減輕或者停止，潮熱盜汗消失，精神食欲改善、體質量增加等。(3)治療成功：達到(1)和(2)的標準。(4)治療失敗：未達到(1)或(2)的標準，術后1年在手術切除部位鄰近的同側肺組織內又出現新的活動性結核病灶和(或)于術端的支氣管出現結核性支氣管的殘端瘺或切口胸壁瘺，臨床癥狀加重，患者痰檢結果均為涂陽培陽，菌種鑒定仍為NTM。(5)未愈：痰分枝桿菌培養陽性，或胸部CT掃描提示病灶呈浸潤性改變，或空洞數量增多，面積增大，出現并發癥、伴或不伴咯血、咳痰等癥狀加重及體質量減輕。

四、統計學處理

采用SPSS 19．0軟件進行數據統計分析，計量資料為偏態分布，采用“M(Q1，Q3)”表示；計數資料以“百分率或構成比(%)”表示，組間差異的比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、基本情況

本組患者包括長期反復誤診的結核病病史者16例(66.7%)，3～20年不等的支氣管擴張癥病史者23例(95.8%)。患者術前反復多次抗NTM治療，臨床癥狀反復，主要癥狀：咳嗽、咳痰24例(100.0%)，咯血16例(66.7%)，發熱5例(20.8%)；鳥-胞內分枝桿菌(MAC)肺病患者11例(45.8%)，龜-膿腫分枝桿菌肺病患者13例(54.2%)。

二、術前患者化療情況

1.藥物敏感性情況：所有患者術前均行痰集菌，痰分枝桿菌培養、菌種鑒定及藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)。MAC及其他NTM肺病患者采用比例法：敏感藥物有乙胺丁醇(EMB)、丙硫異煙胺(Pto)、莫西沙星(Mfx)、左氧氟沙星(Lfx)、克拉霉素(Clr)/阿奇霉素(ATM)、阿米卡星(Am)、利福平(RFP)/利福布汀(Rfb)/利福噴丁(Rft)、對氨基水楊酸異煙肼(Pa)。龜-膿腫分枝桿菌肺病患者采用最低抑菌濃度(MIC)法：敏感藥物有Am、頭孢西丁鈉(CXT)、Clr、妥布霉素(TOB)、環丙沙星(CIP)、利奈唑胺(Lzd)等。

2.抗NTM治療方法與用藥時間：根據患者既往用藥史及藥敏試驗結果采用個體化化療方案，大部分患者方案中含有治療藥物包括：Mfx、Lfx、Clr/ATM、Am、RFP/Rfb/Rft、EMB、Pto、CXT、Lzd。術前治療3～18個月，術后治療6～9個月。

3.術前療效：痰菌陰轉1例(4.2%)，反復痰菌陽性未陰轉者23例(95.8%)；肺部病灶反復進展與好轉交替/病灶惡化13例(54.2%)，空洞增大或未愈且多伴有復合病變17例(70.8%)，23例(95.8%)并存以右中葉、左上葉舌段的囊、柱狀支氣管擴張；病灶侵犯肺葉1～6個不等，侵犯肺葉的M(Q1,Q3)為4.0(3.3，5.0)個。術前常規化驗，心電圖和肺功能等檢查確保患者能耐受手術。22例(91.7%)患者雙側均有病變，手術選擇較重的一側，尤其是高度懷疑有活動病變部位，如空洞、支氣管擴張嚴重部位；手術原則是盡可能切除病變組織，最大限度保護肺功能。

三、手術結果和治療轉歸

所有患者術中和術后均無死亡，其中，全肺切除1例(4.2%)、單肺葉切除術12例(50.0%)、復合肺葉切除11例(45.8%)。術后病理提示結核性肉芽腫21例(87.5%)、支氣管擴張17例(70.8%)、空洞2例(8.3%)；4例(16.7%)患者的切除病灶未進行分枝桿菌培養，20例(83.3%)患者的切除病灶進行了分枝桿菌培養檢查，其中14份病灶標本培養出NTM，培養陽性率為70.0%(14/20)。術后連續隨診1年，病灶增多5例(20.8%)，包括新增空洞1例(4.2%)；19例患者治愈和治療成功，治愈率和治療成功率為79.2%(19/24)，5例治療失敗，失敗率為20.8%(5/24)。

四、手術并發癥

本組患者的手術并發癥發生率為33.3%(8/24)，包括手術殘端肉芽組織增生、干酪樣壞死2例；胸腔出血、感染5例；傷口愈合不良1例。最后，1例手術殘端干酪樣壞死患者和1例傷口愈合不良患者治療失敗。

五、術后病灶培養結果與療效的關系

20例切除病灶患者的分枝桿菌培養結果顯示，陽性14例，陰性6例，術后痰菌轉陰并治愈分別為11例和6例，差異無統計學意義(χ2=0.30，P=0.585)。另外4例切除病灶未進行分枝桿菌培養檢查的患者，痰菌陰轉2例。

六、NTM患者的發病特點與治療療效的關系

MAC肺病、龜-膿腫分枝桿菌肺病患者的性別、年齡、病程、病灶范圍以及術前支氣管擴張、空洞發生與病灶惡化情況相似。11例MAC肺病和13例龜-膿腫分枝桿菌肺病患者的手術治愈分別為9例和10例；手術并發癥分別為2例與6例；病變侵犯范圍5個或6個肺葉與1～4個肺葉的患者分別為9例和15例，手術治愈分別為4例和15例，分別有6例和2例發生手術并發癥；5例治療失敗患者的病變均侵犯5個或6個肺葉。

討 論

2012年發布的《非結核分枝桿菌病診斷與治療專家共識》對于臨床確診且有治療意義的NTM患者的治療原則：NTM肺病的治療方案應盡可能根據藥敏試驗結果和用藥史，制定因菌種不同的個體化方案，理想的目標在 NTM 培養結果陰轉后繼續治療12 個月以上。外科手術治療對 NTM 肺病患者應謹慎采用，僅建議局限于單側肺部病灶，經過內科治療效果不佳，對大環內酯類藥物耐藥，以及出現咯血等并發癥時才推薦采用[6]。但近年來對于NTM肺病的治療效果并不理想[8-9]，本研究重點關注在既往的臨床診治基礎上聯合手術肺切除對NTM肺病的積極作用。

鄧國防等[10]研究認為，經治療的NTM患者與病情長期穩定的非治療患者的生存質量、疾病轉歸沒有明顯差異。同時，現有的藥敏試驗結果與臨床效果的相關性難以確定，且對臨床治療的針對性指導意義不大，在專科和呼吸科領域，不合理的藥物使用與組合也給NTM肺病的治療帶來不利的后果，如：Clr的單藥治療，大環內酯類藥物劑量不足或與氟喹諾酮(FQ)類藥物的長期聯用，Clr與Rfb的聯合等導致大環內酯類藥物耐藥[11]；另外，不標準的藥敏試驗方法給臨床醫師帶來誤導，如非專家共識所推薦，但廣泛應用于臨床的治療藥物Pto，因臨床療效不佳而鮮有相關治療推薦及療效的相關報道；本研究患者也有同樣的治療問題，值得深思與總結。有效而合理的治療措施能給患者帶來福音和信心，NTM診治專家共識[6]建議在纖維空洞型、病變嚴重的結節性支氣管擴張型、復治或病灶廣泛的MAC肺病應使用氨基糖苷類藥物2～3個月。一般治療后3～6個月內臨床癥狀改善，12個月內痰菌陰轉，藥物治療持續至痰培養連續陰性10～12個月。然而在常規治療中，較容易發生因明確的藥物不良反應而停藥或者降低相關藥物的劑量或被迫改變相關療程與方案的事件，進而會影響治療效果及痰菌陰轉率[12]。Ryu等[13]認為，研發新的治療NTM肺部的抗生素并進行臨床藥物試驗以提高患者的治療效果迫在眉睫。雖然其他內科方法也給我們帶來希望，例如，研究表明貝達喹啉對治療失敗的MAC肺病和膿腫分枝桿菌肺病具有一定作用，但還需要大樣本和更長時間的研究[14]；氯法齊明和替加環素對一線方案治療失敗的MAC肺病可能具有治療效果[15-16]，但臨床治療失敗的原因并不僅是藥物的問題，NTM患者普遍存在嚴重肺部解剖病變，如空洞和囊性改變，也往往使患者預后欠佳[17]。本研究中，70.8%的患者空洞伴有復合病變，95.8%并存右中葉、左舌段囊、柱狀支氣管擴張，95.8%患者術前反復痰菌陽性未轉陰，54.2%肺部病灶惡化。因此，單純的化療效果極不理想，同時也可能影響到手術治療的成功率與并發癥發生率。

重視NTM肺病的規范化診治是手術治療的根本[18]。筆者認為，NTM肺病化療不理想的患者如具備手術指征應考慮手術治療，盡管手術治療可能會產生并發癥，但能為內科治療失敗的患者提供治愈的機會[19]。本研究結果顯示，經過長時間抗NTM藥物治療，手術后切除病灶并進行分枝桿菌培養的患者，培養陽性率為70.0%。證實了手術切除病灶的必要性。同時，術后連續隨診1年治愈率和治療成功率為79.2%，與近年來國內學者研究結果相似[20]。另外，術后病灶培養NTM陽性對于最終的治療成功有著較大的影響，本研究結果提示對于內科化療效果不佳的患者，外科手術治療無疑是較為合適的選擇；并且，雖然手術并發癥發生率為33.3%，但僅1例手術殘端干酪樣壞死患者和1例傷口愈合不良患者治療失敗，可表明手術治療的安全性與可行性。通過手術治療，不僅切除了病灶、降低了病情不斷加重所導致的不良預后，同時可以對切除標本進行分枝桿菌培養和藥敏試驗，為選擇有效的藥物提供可靠依據，從而鞏固手術療效，減少手術并發癥。這對于NTM肺病的控制和個體化治療具有重要價值。

本研究對5例手術治療最終失敗患者的分析顯示，其病灶全部侵犯5～6個肺葉，而15例病灶侵犯肺野范圍1～4個肺葉的患者手術治療均獲得成功。因此，筆者認為病灶侵犯肺葉范圍可能是決定手術成敗的關鍵；同時，并發復合肺葉的囊狀支氣管擴張的嚴重程度、導致復合肺葉或全肺切除術的選擇，都是手術失敗和容易誘發術后并發癥的高危因素；而NTM肺病患者的術前治療時間長短和對術前痰菌的控制并非重要的相關因素；提示外科手術治療時機的選擇可能是改善NTM肺病最終療效的一個重要因素。筆者認為，無論NTM肺病患者的病變范圍多與少，均應給予強有力的規則而有效的內科化療，并最大限度地控制患者的臨床癥狀、影像進展來選擇手術治療的時機；而延長患者術前化療的時間對提高手術治療的成功率并無太大意義。對于病變范圍廣泛的患者手術方式應以定點肺葉切除為主，且由經驗豐富的醫生主刀。對于不同菌種與發病特點的NTM肺病患者也存在治療療效與手術并發癥的差異。手術并發癥多發生于全肺切除與復合肺葉切除患者，術后除了積極防治并發癥外，更應重視術后抗NTM治療的規范化。雖然肺部主要病灶被切除，其同側余肺和對側肺部存留的病灶仍能導致痰菌持續陽性或復陽。本組患者手術后病灶分枝桿菌培養陽性率高；要求術后抗NTM治療的時間要足夠長，療程不夠或中途擅自停藥會使病情惡化。

綜上所述，手術聯合化療治療NTM肺病能夠提高痰菌陰轉率及治愈率。筆者建議，在臨床工作中，參考2017 BTS 《非結核分枝桿菌肺病管理指南》[21]，NTM肺病患者在規則有效的強化藥物治療仍無痊愈的可能時，應及時進行多學科會診，臨床評估適宜外科手術的有利時機，手術與規范化的化療緊密結合，同時注意術后并發癥的預防。另外，本研究的不足之處為樣本量較少，研究結果可能帶有一定的局限性。

志謝廣州市胸科醫院胸外科、細菌檢驗室、病理科與結控科統計室的大力支持。