皮膚光老化治療研究進展

何 麗 林雪霏 陳 慧 朱 威

首都醫科大學宣武醫院皮膚性病科，北京，100053

皮膚是機體的第一道防線，發揮著抵御外界各種侵害、維持內環境穩態及保障機體生理功能的重要作用。皮膚老化的原因主要為內源性老化和外源性老化，前者指自然老化，后者主要指由紫外線輻射引起的皮膚損害。皮膚暴露于紫外線輻射后可發生氧化應激、炎癥反應及免疫反應等，導致皮膚損害，如光老化，主要特征是不規則色素沉著、粗糙、松弛、皺紋加深、毛細血管擴張等。各種抗光老化藥物的研究日益受到重視，各種皮膚光老化的治療方法層出不窮，本文對皮膚光老化各種治療方法的最新研究進展進行綜述。

1 發生機制

紫外線輻射可引起皮膚細胞的氧化應激、炎癥反應、免疫反應及凋亡等。皮膚光老化發生的核心環節是紫外線輻射引起的活性氧產生增加，細胞代謝改變產生過量活性氧，導致機體氧化和抗氧化系統失衡，引起皮膚組織發生光損傷，急性光損傷可表現為紅斑、腫脹、干燥、脫屑等；慢性光損傷即光老化，可表現為皮膚粗糙、增厚、萎縮、皺紋形成、色素沉著及癌變等。紫外線的光子能量可使細胞產生大量自由基，引起多種損傷事件發生，蛋白質和脂質受氧化攻擊生成羰基碳和丙二醛；染色體DNA受氧化攻擊可引起堿基脫落、嘧啶二聚體產生、核酸蛋白異常交聯等，線粒體DNA受損可使細胞產生大量活性氧。線性染色體的端粒也可受紫外線損傷，端粒縮短可破壞細胞功能，加速皮膚光老化的發生。此外，透明質酸是成纖維細胞合成的一種細胞外基質，具有皮膚保濕功能，活性氧可破壞透明質酸的糖骨架結構，從而加劇了皮膚的松弛和干燥。

紫外線輻射可激活多條信號通路引起細胞及細胞外基質的破壞，基質金屬蛋白酶由角質細胞和成纖維細胞合成，可降解彈性蛋白、明膠和纖連蛋白等，紫外線激活細胞表面的表皮生長因子受體，進而激活MAKP信號通路，誘導基質金屬蛋白酶表達增加，促進膠原蛋白降解，同時還可抑制TGF-β/Smad信號通路，減少I型前膠原蛋白合成，促進皺紋的形成；紫外線輻射可激活NF-κB信號通路，誘導IL-1、IL-6、TNF-α等炎癥因子的釋放，這些炎癥因子可引發炎癥反應，導致皮膚組織紅腫，同時也可損傷線粒體，進一步促進活性氧的生成，形成正反饋。此外，紫外線輻射亦可激活Nrf-2信號通路促進超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶等抗氧化酶的合成，這些酶可對抗活性氧引起的氧化應激損傷，降低對蛋白質、脂質和DNA的破壞。

2 減少皮膚暴露，使用防曬產品

皮膚光老化最主要原因是紫外線輻射，且有時間依賴性和劑量依賴性。防止皮膚光老化最簡單有效的方法是減少皮膚暴露于紫外線輻射和防曬產品的使用。外出時可通過各種防曬措施阻擋紫外線，如戴遮陽帽、太陽傘、太陽鏡、遮陽衣褲等。對防護服進行紫外線防護系數的評級，可使用光電探測器來測量穿透織物樣品的紫外線輻射量，防護系數越高，織物越難穿透。增加衣物防護系數的因素包括：緊密編織的織物、較厚的織物(如牛仔布)、合成材料(如聚酯，尼龍)、深色織物、干燥的材料以及已用廣譜紫外線吸收劑洗滌的材料。防護系數為40或更高的衣服被認為適合在全球任何地理位置使用，并且能夠抵抗任何可使防護系數降低的因素，例如拉伸和潮濕[1]。目前防曬產品共分為兩類：一類是吸收紫外光特定光子的化學試劑；另一類是散射、反射紫外光的物理阻滯劑。使用防曬產品抵抗紫外線輻射是現代人們常用的手段，防曬產品的劑量是決定防曬效果的關鍵因素，推薦用量為2 mg/cm2，應在紫外線暴露前15～30 min涂抹，且每2～3 h重復涂抹才能確保防曬效果。

3 抗光老化制劑的研究

3.1 植物提取物 許多植物提取物已被開發為抗老化產品，如人參皂苷、姜黃素、表兒茶素、積雪草苷、紫玉苷、木蘭酚、沒食子酸、羥基肉桂酸、甘草酸、芒果苷、米黃苷、迷迭香酸等[2-6]。Yun等[7]研究發現地榆苷分離物地榆皂苷制作的護膚霜可抑制光老化無毛小鼠IL-1β、MMP-2、MM-9的表達，抑制皺紋形成，降低皺紋深度和厚度，抑制膠原蛋白降解，發揮抗皮膚光老化作用。Lorz等[8]發現紫草提取物在UVB輻照或H2O2處理的皮膚細胞中表現出抗氧化、抗皺、保濕和抗黑素生成的活性。Kim等[9]研究發現玉米穗絲提取物中含有潛在的抗氧化劑成分，灌胃提取物的光老化無毛小鼠促炎性NF-κB靶基因IL-1、iNOS、環氧合酶-2和MMP-9的表達降低，且TGF-/Smad信號通路激活促進膠原蛋白合成。同時，Nrf2相關的過氧化氫酶和超氧化物歧化酶表達水平升高，灌胃提取物的光老化無毛小鼠皮褶厚度、皺紋數量均得到明顯改善，可口服玉米穗絲提取物可通過抗氧化和抗炎作用防止皮膚光老化。Shin等[10]發現槲皮素可減弱蛋白激酶C和JAK2激酶的活性，抑制ERK、JNK、Akt和STAT3信號轉導，從而減弱紫外線激活的環氧合酶-2和MMP-1的表達，減輕皮膚光老化的損害。

3.2 維生素類 各種維生素如維A酸類、維生素E、維生素C等均可抑制活性氧的產生，促進曬后修復。有研究表明維生素D3是一種有效的皮膚保護物質，可有效防止光老化。Bi等[11]研究發現脂質體用作載體遞送維生素D3可改善其穩定性并增強維生素D3的治療效果，維生素D3脂質體可以修復光老化小鼠皮膚的表面形態，促進新膠原纖維的合成，可見維生素D3脂質體作為潛在的皮膚護理劑可以在光老化的組織學中顯著改善皮膚外觀和修復損傷。

3.3 其它制劑 據報道，許多保健產品或人工合成物也可發揮抗老化作用。皮膚受紫外線照射后，脈管系統發生變化可影響皮膚的血液循環，進而加劇皮膚光老化。蜂王漿是由工蜂分泌，蜂王攝取蜂王漿可延長壽命。 Kawano等[12]研究了紫外線輻射引起血管衰老的機制以及蜂王漿通過microRNA參與的抗衰老作用機制，紫外線輻射下，在受損的內皮細胞中，控制細胞分化和發育的microRNA miR-129-5p被誘導，內皮細胞數量減少。蜂王漿處理細胞后，可下調微血管內皮細胞中miR-129-5p的表達，并可能通過維持微血管內皮細胞數來防止皮膚衰老。當皮膚遭受紫外線輻射時，可合成黑色素，并發起氧化應激反應以保護皮膚免受太陽輻射的有害影響。文獻報道[13]α-MSH是一種合成肽，可通過誘導皮膚色素沉著而減輕光毒性疾病的皮膚損害。Jackson等[14]根據α-MSH序列合成了一種新的五肽，并發現在人類皮膚組織培養中，該肽能夠誘導關鍵黑素生成標志物黑素細胞誘導轉錄因子、酪氨酸酶和酪氨酸酶相關蛋白-1的離體蛋白表達，并且該五肽增強了UVA照射后Nrf2的激活，可見該五肽有可能作為黑色素生成和氧化應激反應的激動劑。

4 化學剝脫劑治療

化學剝脫術是將藥物涂抹于皮膚表面使皮膚角質層分離，表皮和真皮乳頭不同程度壞死、剝脫，新的表皮隨之長出，該方法在光老化皮膚治療中有一定作用，常以單獨或與激光或磨皮等其他技術相結合來改善皮膚外觀。化學剝脫劑種類很多，常用的有：α羥基酸、β羥基酸、三氯醋酸、苯酚、Jessner’s溶液、維A酸等。化學剝脫劑換膚通常根據皮膚穿透深度分為淺層、中層和深層。影響化學剝脫治療效果的因素包括所用化學藥劑的性質(如濃度和pH值)、醫生的使用方法、病人的皮膚狀況和敏感性。Kubiak等[15]研究了15%乙醇酸(glycollic acid，GA)/三氯乙酸(trichloroacetic acid，TCA)和35%TCA兩種方法治療光老化皮膚的作用和耐受性，發現兩種方法都可以減少因光老化引起的皺紋、色素沉著過度、干燥和紅斑。與35% TCA相比，GA/TCA的水化參數值高、黑色素指數值低，GA/TCA組合不會引起表皮干燥、浮腫或強烈溶解。同時，GA/TCA治療時添加GA不會增加由剝脫引起的紅斑的發生率，但增加TCA濃度會增加紅斑的發生率。

5 物理治療

5.1 激光與強脈沖光 光老化皮膚會出現明顯的皺紋、皮膚松弛和毛孔粗大。Yim等[16]評估了使用微透鏡陣列的皮秒1064 nm Nd：YAG激光器與準長脈沖1064 nm Nd：YAG激光器的臨床有效性和安全性。作者招募了25名面部有皺紋和毛孔粗大的皮膚光老化受試者， 隨機分配受試者每個面部區域接受皮秒1064 nm Nd：YAG激光或準長脈沖1064 nm Nd：YAG激光治療，這項研究表明使用微透鏡陣列的1064 nm Nd：YAG激光器在治療光老化皺紋和毛孔粗大方面可能具有顯著療效。Yu等[17]收集了25例每2周接受5次BB光治療的患者，用VISIA-CR成像系統計算毛孔的數量，發現BB光似乎是減少毛孔安全且有效的方法。

5.2 射頻與微針 射頻微針技術是皮膚美容學中一種新興的治療方法，無論哪種形式的射頻都是利用組織的固有電阻將電流轉換為熱能形式[18]，熱能傳遞至目標深度引起真皮膠原纖維機械收縮，促進新生膠原的合成[19]。Hong等[20]研究了微針和射頻微針技術對光老化無毛小鼠皮膚的作用，發現射頻微針治療組小鼠表皮厚度減少，真皮炎性細胞浸潤得到抑制，膠原纖維的密度和彈性纖維的數量增加，相比微針技術，射頻微針在改善光老化皮膚厚度和皺紋等方面療效更好。

6 注射、填充及手術治療

6.1 注射治療 肉毒素注射、玻尿酸填充等改善光老化皮膚皺紋的技術在醫學美容領域已很常用，近年，光老化皮膚注射治療方面的研究層出不窮。富血小板血漿(platelet rich plasma Maisel-Campbell，PRP)是自體血小板濃縮物，富含多種生長因子，在改善皮膚光老化領域的研究逐漸受到關注。Maisel-Campbell等[21]系統評價了24項研究，包括8項隨機對照試驗，代表總共480例接受PRP注射治療的患者。根據醫生的整體評估，注射PRP的單一療法已顯示出可暫時改善面部皮膚外觀、質地和線條，且牙周細紋和色素沉著也會減輕。部分激光治療后的患者同時輔助PRP治療，可加速皮膚修復及愈合。脂肪提取物含有各種生長因子，Deng等[22]研究了光老化皮膚注射脂肪提取物可顯著促進細胞增殖，保護細胞免受UVB誘導的細胞死亡和細胞周期停滯。脂肪提取物抑制活性氧的產生，增加真皮厚度和毛細血管密度，減少凋亡細胞的數量，并促進COL-1和GPX-1的表達。脂肪提取物通過其抗氧化、抗凋亡和促血管生成活性，保護人類真皮成纖維細胞和裸鼠皮膚免受UVB誘導的光老化[30]。

6.2 填充和手術 假體填充、膠原蛋白填充及玻尿酸填充等可用于治療光老化皮膚的皺紋、皮膚萎縮等。目前已有40多種填充物用于皮膚光老化的治療，最常用的是透明質酸，透明質酸攜帶500倍以上的水分，可改善皮膚的代謝，減少皺紋。對于少數極其嚴重的皮膚光老化患者，可選擇手術治療，如額部除皺術、內鏡祛皺術、全面部除皺術等，手術有一定損傷，恢復時間較長，有一定風險。

7 小結

隨著醫藥領域的不斷發展和人民生活水平的提高，更多的方法可用于光老化皮膚的預防和治療，但任何一種單獨方法均很難取得滿意的療效，臨床上我們需要根據患者的皮膚特點和具體病情選擇合適的方案。皮膚光老化發生的機制仍有待深入研究，如何有效預防皮膚光老化以及綜合治療方案的選擇是臨床工作的核心，尚需開發出更多更有效的藥物服務于廣大患者和求美者。