原發性皮膚鱗狀細胞癌淋巴結轉移的評估與治療

王曉晴 劉珍如 劉夢茜 周 園 王大光

南京醫科大學第一附屬醫院皮膚科，南京，210029

原發性皮膚鱗狀細胞癌(cutaneous squamous cell carcinoma，cSCC)是一種起源于表皮或附屬器角質形成細胞的皮膚惡性腫瘤，在皮膚非黑素性惡性腫瘤中發病率僅次于基底細胞癌。原發性cSCC的總體轉移率為2%～5%，當皮膚鱗狀細胞癌發生轉移時，通常先擴散到局部淋巴結群[1]，進一步擴散到全身其他系統，嚴重的可導致死亡。因此，評估原發性皮膚鱗癌患者早期是否存在淋巴結轉移非常重要，發現轉移并及早進行處理對患者預后意義重大[2]。本文就原發性cSCC淋巴結轉移的評估及治療作一綜述。

1 原發性皮膚鱗狀細胞癌淋巴結轉移的評估

1.1 體格檢查 皮膚鱗狀細胞癌大多發生在頭面部，大約5%的患者發生淋巴結轉移[3]，其中腮腺轉移60%～82%，頸部淋巴結轉移18%～41%[4]。對所有可疑鱗狀細胞癌轉移的患者均應進行淋巴結觸診，根據腫瘤原發部位需對相應區域淋巴結重點觸診。頭頸部的鱗狀細胞癌根據部位需要重點檢測區域如下[5]：①鼻部及面頰部病灶-頜下淋巴結；②唇及口腔前部病灶-頦下淋巴結；③耳廓病灶-耳后淋巴結；④頭皮后部病灶-枕淋巴結；⑤頭皮前部、前額、顳部病灶-腮腺淋巴結；⑥外陰部的SCC應仔細觸診腹股溝區淋巴結。根據淋巴引流方向，癌細胞一般先轉移至區域淋巴結，然后隨淋巴道最終播散至胸導管或右淋巴導管，從而導致鎖骨上區淋巴結異常。因此，所有部位的腫瘤都應觸摸鎖骨上區淋巴結。對觸診有腫大的淋巴結，需注意淋巴結的大小，硬度，與周圍組織的關系等，并進一步行B超對淋巴結進行評估。對證實有淋巴結轉移的患者，需行放射影像學檢查，以獲得受累淋巴結大小、數目及部位的信息，這有助于對疾病進行分期[6]。對于未觸及淋巴結的患者，并不能說明腫瘤無轉移。

1.2 放射影像學檢查

1.2.1 B超 皮膚鱗狀細胞癌累及淋巴結時，患者死亡風險會明顯增加，因此強烈建議對淋巴結行超聲檢查，尤其是具有高危因素的腫瘤。超聲對淺表的異常淋巴結判斷較為準確，良性淋巴結在長軸上常呈卵圓形或扁平形，并可見門樣回聲，相比之下，惡性淋巴結往往更大，直徑常>1 cm，形狀更圓，且會顯示出壞死、鈣化、結節和周圍血管，并可伴門樣回聲和規則結構的丟失[7]。超聲檢查操作簡單，無創無輻射，并可以檢測到淋巴結增大前結構發生的細微變化。但其存在一定的局限性：第一，超聲評估深度有限，無法可靠地評估深部結節(由于絕大多數cSCC淋巴結轉移是淺表的，因此B超檢查所受影響較其他腫瘤來說相對較小)；第二，超聲易受主觀因素的影響，操作者水平的高低會直接影響檢查結果。

B超不僅能初步評估淋巴結轉移，而且可輔助穿刺進行淋巴結活檢。超聲引導下的細針穿刺(USgFNA)將非侵入成像檢查與組織病理學檢查相結合，同其他方式相比，它對淋巴結轉移診斷更準確。de Bondt等[8]對B超、USgFNA、CT、MRI對頭頸部淋巴結轉移的檢測能力進行meta分析，結果顯示，USgFNA總體靈敏度可達80%，特異度為98%。因此，USgFNA對淋巴結不易直接切取或直接切取損傷過大的患者來說，是一種很好的選擇。

1.2.2 計算機斷層掃描(CT) CT在檢查腫瘤的骨浸潤、軟骨浸潤和淋巴結轉移上具有一定優勢[9]，可用于淋巴結分期評估，大多數醫生在評估晚期皮膚腫瘤時選擇這一方式。一些影像學醫生認為CT掃描顯示淋巴結比MRI更好，因為可以更清晰地看到節內的局灶性沉積[10]。CT掃描時小于1 cm的淋巴結如果顯示壞死或異常增強，則可以確定為轉移性淋巴結[9]。CT掃描可多平面，因此空間分辨率高。此外，其成本相對較低且檢查不受患者體內植入材料限制，因此應用比MRI更為廣泛。CT主要的缺陷是患者暴露于輻射下，故應盡量使用低輻射劑量。另外CT在檢測神經組織浸潤、軟組織侵犯、確定組織平面和在無明顯骨破壞的情況下發現骨髓浸潤等方面明顯不如磁共振，因此一定要根據目的合理使用。

1.2.3 磁共振成像(MRI) 磁共振成像對于軟組織和神經有很高的分辨力[9]，更適于評估腫瘤是否入侵軟組織和大神經。MRI無輻射、無需碘造影劑，當檢測孕婦、兒童、腎功能差、碘過敏患者或輻射敏感部位的淋巴結轉移時，MRI優于CT，但MRI成像時間長，圖像易受多種偽影影響，因此使用受限。

1.2.4 18F-氟脫氧葡萄糖正電子發射斷層掃描(18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography，FDG-PET) 正電子發射斷層掃描(positron emission tomography，PET)檢測各種器官中轉移性腫瘤的敏感性較高，根據最大標準化攝取值(SUVmax)和淋巴結最大長軸直徑，可預測淋巴結轉移[11]。氟脫氧葡萄糖(FDG)不是腫瘤特異性示蹤劑，與腫瘤病理學無關的感染和各種炎癥過程均可提高FDG的攝取，從而導致假陽性[9，12]。PET和CT組合在檢測淋巴結和遠處腫瘤轉移方面比單獨檢測更敏感，能夠同時提供解剖定位和功能代謝信息，并可以檢測到CT上未顯示的小體積淋巴結[10]。術后瘢痕組織可導致正常解剖結構變形，因此影像學上局部復發和淋巴結轉移不易區分，這種情況下PET-CT比CT更加清晰。另外PET-CT 在檢測內臟轉移、頭頸部隱匿性淋巴結轉移、評估腫瘤的放療效果、以及檢測腫瘤復發方面效果明顯[12，13]。但PET-CT價格高昂，準備時間較長，不良反應與CT相仿，孕婦、兒童、腎功能不良及造影劑過敏患者慎用。

1.3 淋巴結活檢 在臨床懷疑或者影像學檢查陽性的情況下，應通過淋巴結活檢進行病理學證實。一項研究發現[14]，T2b/T3的 cSCC 85%的病例死亡與局部淋巴結轉移有關，早期檢測淋巴結轉移并治療可顯著改善生存率。當只有一個淋巴結受累且無結外擴散時，治療及時五年存活率接近70%～75%[15]。若不予及時處理，5年生存率及10年生存率則分別降至26%～34%及16%[16]。獲得淋巴組織的方法一般有兩種：淋巴結穿刺術及切除術。穿刺活檢主要有兩個指征[17]：①皮層厚度>3 mm;②影像學檢查示淋巴結形態學異常，如皮質偏心、淋巴結形狀改變、脂肪門喪失、節外擴展征兆等。有研究認為芯針活組織檢查(CNB)較細針抽吸活檢(FNA)的敏感性和特異性更好[17]。FNA獲得組織樣本少，破壞性小，但需要有經驗的細胞病理學家及熟悉活檢技術的放射學家，樣本不足率也比CNB高，有時結果欠準確。淺表淋巴結較大的可疑患者可直接行淋巴結切除活檢，穿刺活檢涂片不能確診的患者亦可行切除活檢。切除活檢創傷大，但結果準確，有時還能起到治療的作用。

上述檢查方法更適于檢測淋巴結的宏觀轉移。當淋巴結尺寸不大，觸診或影像學檢測不到，未見明顯異常但懷疑轉移時，常選擇前哨淋巴結活檢(SLNB)[18]。約80%的轉移瘤首先轉移到單個區域淋巴結，SLNB可早期發現微轉移，降低疾病相關的發病率和死亡率，并避免更多侵襲性操作。前哨淋巴結活檢靈敏性和陰性預測值很高，在檢測隱匿性淋巴結轉移方面比CT和MRI更加敏感[19]。在SLNB中，常在腫瘤原發部位注入放射示蹤劑，利用淋巴閃爍成像檢測物質攝取，從而定位發生轉移的淋巴結。但注入的同位素擴散迅速，可在短時間內被多個淋巴結吸收，造成一定干擾。由于腫瘤靠近引流節點，注入的示蹤劑可能會掩蓋前哨淋巴結，導致診斷有誤。前哨淋巴結活檢可能有助于指導腫瘤分期，并指導治療，但亦有關于前哨淋巴結活檢陽性患者行完全淋巴結清掃不會提高生存率的報道[20]。前哨淋巴結活檢雖已被用于皮膚鱗狀細胞癌的患者，但其預后或治療價值尚需深入研究。

1.4 免疫組織化學技術及其他 程序性細胞死亡配體1(PD-L1)在多種惡性腫瘤中表達，皮膚鱗癌亦然。通過免疫組化評估組織病理分化程度，聯合神經與血管浸潤程度，從而確定cSCC的危險水平。 Kamiya等[21]發現腫瘤細胞中PD-L1的高表達強度而非陽性比例與淋巴結轉移直接相關，PD-L1染色強度可能成為淋巴結轉移的潛在生物標志物。但該研究樣本量較小，結論的可信性有待確證。此外，Ras同源基因家族A(RhoA)表達上調、microRNA-340低表達與SCC的增殖、轉移和侵襲有關[22]，或可將microRNA-340表達低下、RhoA表達上調用于淋巴結轉移的評估。這一發現提示恢復microRNA-340的表達可能是治療cSCC淋巴結轉移的潛在方法。

2 治療

根據美國癌癥聯合委員會(american joint committee on cancer，AJCC)腫瘤分期，任何伴有淋巴結轉移的皮膚鱗狀細胞癌臨床分級均在III級以上。對這些患者，淋巴結切除加輔助放療通常作為首選治療方法。腫瘤原發部位通常有兩種手術切除方法，即標準手術切除術和Mohs顯微手術。

2.1 手術治療 對于被腫瘤侵犯的淋巴結，應根據淋巴結分期采用相應的治療方法。一項有關原發灶不明的頭頸部鱗狀細胞癌的研究表明[23]，對于無包膜外侵犯的N1期患者，可采用單模式治療(規范的區域淋巴結清掃術或者放療)；無任何包膜外侵犯證據的N2a早期腫瘤也可采取類似的處理方式，但相關數據較為有限。伴包膜外侵犯的N1期及N2、N3期患者，需聯合治療(淋巴結清掃聯合術后放療)；對治療后影像學上仍未獲臨床或代謝完全反應的患者，還需行放化療。

2.2 放射治療 放射治療包括表面X射線、正壓X射線、電子束、Co-60光子、調強放射治療、高劑量率近距離放射治療和微型X射線源。盡管有關輔助放療的療效尚無具體結論，但輔助放療可用于淋巴結受累時對局部疾病的控制，此外放療也可以降低淋巴結清掃/切除后的復發率。對于一些不適于手術治療、年齡較大的患者，放療不失為一種合適的選擇，但免疫抑制、多腫瘤及疣狀cSCC患者應慎用[24]。放療易損傷機體正常細胞引起一系列的不良反應，因此放療方案的選擇、放療量的控制等均需慎重考慮[25]。劑量可參考頭頸部其他SCC[26]：控制黏膜亞臨床病變或潛在淋巴結引流區用50 Gy，最高風險淋巴引流區及既往受累區用60 Gy，肉眼可見病變用70 Gy。

2.3 免疫治療 cSCC尤其是cSCC晚期與免疫抑制有關[27]，可運用靶向免疫藥物治療。最新美國國立綜合癌癥網(NCCN)皮膚鱗狀細胞癌臨床實踐指南建議：伴有區域淋巴結轉移或復發且無法行根治性放療的患者，首選Cemiplimab-rwlc。Cemiplimab是一種高親和力、高效的人源性單克隆抗體，能直接對抗程序性死亡(PD-1)[28]，總體應答率為52%，疾病控制率為70%[29]。一項有關cemiplimab的研究發現[30]，晚期cSCC患者對cemiplimab能產生反應，但部分會出現腹瀉、疲勞、惡心、便秘和皮疹等不良反應。此外有報道稱腎移植患者行免疫治療后出現腎移植排斥反應[30]，因此實體器官移植患者行免疫治療需要慎重考慮，并予密切關注。

2.4 其他治療 對于已經發生淋巴結外轉移，甚至遠處轉移不宜手術的患者，可采取化學治療。常用的化療藥物包括：鉑衍生物(即順鉑或卡鉑)、5-氟尿嘧啶、博來霉素、甲氨蝶呤等。化學治療有諸多不良反應，需全面考慮患者情況謹慎進行，出現嚴重不良反應時應更換藥物或者停藥。表皮生長因子受體抑制劑(如西妥昔單抗)目前已被批準用于頭頸部轉移性鱗狀細胞癌，由此可推其對cSCC淋巴結轉移的治療也會有一定作用。此外，基質金屬蛋白酶(MMP)的過表達在腫瘤的侵襲和轉移過程中起著重要的作用，MMP-2被認為是最有效的腫瘤靶點。轉染反義MMPs基因進行基因治療能夠抑制腫瘤細胞中MMPs的分泌達到治療效果，但嚴重的不良反應使其未能應用于臨床。需要研究一種只針對MMP-2而對其他MMPs無選擇性的基質金屬蛋白酶抑制劑，但目前尚未付諸實施[31]。

3 總結

大部分皮膚鱗狀細胞癌患者可通過淋巴結觸診來評估局部轉移，體格檢查正常但提示具有高危因素者，應進一步行影像學檢查。若觸及異常淋巴結或影像學檢查異常，應行淋巴結切除或穿刺活檢以確認有無轉移。病理證實淋巴結轉移，應進一步做B超、CT或PET-CT等檢查以評估淋巴結轉移的數目、大小、部位以及有無遠處器官轉移。對于結內轉移的患者，可采取淋巴結清掃術；若存在多個淋巴結受累或者囊外轉移，則應加做輔助或術后放療。當腫瘤突破淋巴結包膜甚至發生遠處轉移時，全身化療是控制腫瘤進展的主要方式。其他的新型治療方法也可根據全身綜合情況適當選擇。