晚期肺癌免疫檢查點抑制劑治療相關不良反應及診治進展

王悅虹 張如卉

肺癌是全球發病率和死亡率最高的腫瘤，肺癌的治療已由化療、靶向時代進入了免疫治療的時代。免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）作為二線治療已使驅動基因陰性的部分晚期非小細胞肺癌的5年生存期延長超過了3倍，給患者帶來長期生存獲益[1-2]。然而，免疫相關不良反應（immune-related adverse events，irAEs）不容忽視，irAEs可影響免疫治療的順利進行，小部分嚴重不良反應甚至具有致死性，因此臨床醫生了解irAEs及其處理策略非常重要。現筆者從irAEs的發生機制及特征、肺癌ICIs治療相關irAEs的概況、嚴重及難治性irAEs的診治3個方面作一述評。

1 irAEs的發生機制及特征

ICIs目前主要包括程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1，PD-1）/程序性死亡受體配體 1（programmed cell death protein ligand 1，PD-L1）抑制劑和細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4）抑制劑。ICIs并不直接作用于腫瘤細胞，而是使被抑制的T細胞功能恢復從而起到殺傷腫瘤細胞的作用。irAEs發生機制尚不完全明確，現主要認為有以下幾方面原因：（1）活化的T細胞攻擊正常組織，誘導自身免疫反應[3]。（2）增強體液免疫，使機體原來存在的一些自身抗體如甲狀腺球蛋白抗體的表達增高，此與免疫相關性甲狀腺炎的發生相關；（3）一些炎性細胞因子分泌增加：如IL-17在Ipilimumab所致的結腸炎患者中明顯升高，與免疫相關性腸炎的發生相關。（4）CTLA-4異位表達引起的細胞毒反應：正常垂體細胞可表達CTLA-4，CTLA-4抑制劑與CTLA-4結合可增強補體介導的炎癥反應，這可能是免疫相關性垂體炎發生的原因。

ICIs作用機制與化療和靶向治療不同，因此irAEs有其獨特的特征：（1）幾乎可累及全身各個器官或組織；（2）具有瘤種異質性，即同一ICIs在不同瘤種其irAEs的毒性譜有差異；（3）PD-1/PD-L1抑制劑與CTLA-4抑制劑所導致的irAEs不良反應譜及嚴重程度不同：前者更多引起肺炎、甲狀腺功能減退、關節痛、白癜風等，而后者更多見的是腸炎、垂體炎、皮疹等；CTLA-4抑制劑的≥3級的irAEs高于PD-1/PD-L1抑制劑；（4）大部分i－rAEs具有可逆性，且程度較輕，≥3級的irAEs發生率在10%左右[4]；（5）irAEs與預后的相關性目前尚存在爭議，前瞻性研究曾報道了PD-1單抗治療6周內不出現irAEs患者的臨床獲益與出現irAEs的患者無統計學差異[5]，而近期也有研究顯示PD-1單抗治療晚期非小細胞肺癌患者中的irAEs發生率與臨床獲益成正相關[6-7]；（6）irAEs的發生時間具有較大的時間跨度，幾乎可貫穿免疫治療全過程。

2 肺癌ICIs治療irAEs的概況

因同一ICIs在不同腫瘤中其不良反應譜有差異，因此本文對肺癌的irAEs進行了分析和闡述。目前國際上在肺癌治療領域已獲批的ICIs包括PD-1抑制劑Nivolumab和Pembrolizumab，PD-L1抑制劑Atezolizumab和Durvalumab，而目前CTLA-4抑制劑單獨使用尚沒有肺癌適應證。本文對來自以上ICIs治療的多項非小細胞肺癌臨床試驗的不良反應進行分析顯示，因作用機制不盡相同，PD-1及PD-L1抑制劑的irAEs譜有所不同[8]。

2.1 PD-1抑制劑irAEs 來自Nivolumab和Pembrolizumab的多項臨床研究表明：PD-1抑制劑在晚期肺癌治療中常見不良反應有：疲勞（8%～16%）、乏力（10%～12%）、食欲減退（6%～14%）、腹瀉（4%～14%）、皮疹（7%～13%)、惡心（5%～10%）、發熱（5%～10%）、甲狀腺功能減退（4%～12%）、甲狀腺功能亢進（4%～8%）、肝功能異常（3%～8%）、肺炎（4%～7%）及關節炎/關節痛（4%～5%）等。3級以上常見不良反應有：嚴重皮膚反應、肺炎、腹瀉及結腸炎等。少見不良反應有：貧血、甲狀腺炎、腎炎、垂體炎、自身免疫性肝炎、胰腺炎、1型糖尿病、脫發、粒細胞減少、心臟毒性及血小板減少等，發生率常＜1%[9-14]。

2.2 PD-L1抑制劑irAEs 來自Atezolizumab及Durvalumab的臨床研究表明：PD-L1抑制劑常見不良反應有：食欲減退（26%～37%）、呼吸困難（20%～28%）、疲勞（20%～27%）、惡心（18%～25%）、發熱（16%～17%）、乏力（10%～19%）、腹瀉（7%～20%）、關節痛（12%～15%）、骨骼肌疼痛（11%～13%）、失眠（13%）、便秘（5%～17%）、水腫（9%）、皮疹（5%～9%）及貧血（6%～12%）等。甲狀腺功能減退（5%～9%）、周圍神經炎（3%～4%）等相對少見，肺炎（2%～4%）的發生率低于PD-1抑制劑。3級以上常見不良反應有：呼吸困難（3%～7%）、貧血（1%～3%）及肺炎（1%）等。少見不良反應有：味覺障礙、白細胞減少、結腸炎、自身免疫性肝炎、脫發及血小板減少等[15-17]。

2.3 肺癌ICIs聯合治療irAEs

2.3.1 PD-1抑制劑聯合CTLA-4抑制劑irAEs 來自Nivolumab或Pembrolizumab聯合CTLA-4抑制劑Ipilimumab的臨床研究數據顯示，與ICI單藥治療相比，雙免疫聯合治療所致irAEs增加，主要表現為：乏力（27%～50%）、皮膚不良反應（31%～37%）、食欲減退（11%～33%）、腹瀉（11%～33%）、甲狀腺功能減退（17%～22%）、甲狀腺功能亢進（10%）、關節痛（7%～17%）、肺炎（3%～17%）、甲狀腺炎（9%）、腎上腺皮質功能減退（2%～8%）、低鈉/鉀血癥（3%）及肺栓塞（3%）等。3級以上常見不良反應有：肺炎、急性腎損傷及結腸炎[18-19]。

2.3.2 ICIs聯合化療irAEs 來自Nivolumab、Pembrolizumab及Atezolizumab聯合化療的臨床研究數據顯示，ICIs聯合化療組較單純化療組不良反應增加，發生率＞10%的不良反應有：乏力、皮疹、腹瀉、嘔吐、貧血及甲狀腺功能減退等。3級以上不良反應有：貧血、血小板減少、中性粒細胞減少及肺炎等[20-22]。

2.3.3 ICIs聯合EGFR-TKI irAEs 目前不推薦PD-1/PD-L1抑制劑聯合小分子靶向藥EGFR-TKI治療，兩者聯用發生嚴重irAEs的風險明顯增加：包括免疫性肺炎、免疫性腸炎及免疫性肝炎等，亦有因irAEs致死的報道[23-24]。

3 嚴重及難治性irAEs的診治

對于irAEs的處理目前國內外已有多個指南和共識發布，如ESMO、ASCO、NCCN、CSCO等。總的治療原則是根據CTCAE 4.03版進行分級治療。1、2級irAEs推薦局部或口服類固醇激素治療，而3、4級irAEs除停止ICIs治療外，需靜脈使用較大劑量類固醇激素、療效不佳者使用免疫抑制劑。大部分irAEs具有可逆性且能良好控制。但少部分患者臨床表現嚴重或不能通過類固醇激素有效控制，屬于危重或難治型，這些患者可能因大劑量或長時間激素治療繼發相關不良反應、或因irAEs未控制或原發腫瘤進展等原因危及生命。因此，對于嚴重及難治性irAEs的處理是目前臨床診療的難點。

3.1 免疫相關性肺炎 最常表現為肺間質損傷，其中急性間質性肺炎及彌漫性肺泡損傷綜合征是其中最危重的類型。其他如機化性肺炎和肉瘤樣肺肉芽腫病等肺部病變，進展相對緩慢，但需與感染或原發病肺癌的進展進行鑒別。與惡性黑色素瘤相比，肺癌患者更易發生免疫相關性肺炎甚至3級及以上免疫相關性肺炎[25]。接受過放療及具有肺病基礎疾病，特別是間質性肺病的患者發生率更高[26]。3級及以上免疫相關性肺炎建議收住入院，靜脈類固醇激素治療[推薦甲基強的松龍1～4mg/（kg·d）或其他等效藥物]，若對激素治療不敏感者可加用免疫抑制劑治療，如英夫利西單抗、嗎替麥考酚酯或環磷酰胺。重癥及難治性免疫相關性肺炎的病死率較高，原因與irAEs難以控制及繼發嚴重感染相關，因此推薦激素治療的同時使用廣譜抗生素。細胞因子拮抗劑如IL-6受體抑制劑如Tocilizumab等與激素早期配伍使用可能成為新的治療趨勢[27]。

3.2 消化系統irAEs

3.2.1 肝臟irAEs 3級以上肝臟irAEs發生率約1%～2%，需與活動性病毒性肝炎鑒別。治療原則是建議永久停用ICIs，靜脈使用類固醇激素、嗎替麥考酚酯和他克莫司。療效不佳時，建議專科治療。激素無效時應用抗胸腺細胞球蛋白（ATG）治療，不推薦英夫利昔單抗治療。在危重和難治的肝臟irAEs處理中已經有應用IL-6受體抑制劑、抗CD20單抗成功的病例報道[27]。

3.2.2 胃腸irAEs 以腹瀉和結腸炎為主要表現，因其有引起潰瘍性結腸炎等自身免疫性消化系統性疾病的可能，3級以上嚴重irAEs必須采取積極住院處理，使用類固醇激素治療。對于難治性腸道irAEs首先需排除巨細胞病毒和難辨梭狀芽孢桿菌等繼發感染，如激素治療效果不佳，必要時快速升級至英夫利昔單抗或α4β7整合素拮抗劑維多珠單抗[28]，還可以使用IL-6抑制劑、IL-1抑制劑、IL-17單抗、IL-23單抗及IL-12單抗[27]。最新研究報道用糞菌移植成功治療難治性ICIs相關結腸炎的案例，提示調節腸道菌群的干預方法可用于改善ICIs相關結腸炎[29]。

3.3 腎臟irAEs 常表現為急性腎小管間質性腎炎（ATIN），其它還包括免疫性腎小球疾病、血栓性微血管病（TMA）、微小病變性腎病、免疫復合物腎小球腎炎和ICIs引起的藥物性狼瘡腎等[30]。建議對伴急性腎損傷的患者進行仔細的病因評估，如病情變化或影響重要藥物使用決策時，應積極進行腎活檢。建議對于3級腎臟irAEs永久停用ICIs，監測肌酐和尿蛋白，予類固醇激素治療，若1周后仍＞2級可考慮加用硫唑嘌呤、環磷酰胺、環孢霉素，英夫利西單抗及嗎替麥考酚酯等，4級irAEs危及生命者需腎臟替代治療[31]。

3.4 心臟irAEs 主要有心肌病變、心包炎、心律失常及瓣膜病變等，心臟irAEs發生率較低，但是具有高致死性特點，以心肌炎最為常見[32]。2018年3月Lancet雜志報道了101例確診的ICIs相關重癥心肌炎患者（發病率約0.06%～1%），這些患者心肌組織中見大量T淋巴細胞和巨噬細胞浸潤，提示免疫炎癥為其主要發病機制。一旦發生嚴重心臟irAEs，病死率高達46%。大部分患者在ICIs治療早期發生心肌炎，中位發病時間為27d[33]。重癥心肌炎患者應立即終止使用ICIs，早期啟動大劑量糖皮質激素治療。若激素治療24h癥狀無改善，可考慮加用免疫抑制劑如嗎替麥考酚酯、他克莫司或英夫利昔單抗等。對中重度心力衰竭患者禁用大劑量英夫利昔單抗[34]。近期有文獻報道用抗CD52單抗-阿侖單抗清除外周血T細胞治愈難治性心肌炎的病例[35]。目前有用CTLA-4激動劑阿巴西普抑制T細胞的輔刺激信號通路治療難治性心肌炎和用ATG治療成功的個案報道[36-37]。但由于安全性問題，這些藥物使用時應充分評估患者風險獲益比。

3.5 皮膚irAEs 免疫相關皮膚嚴重irAEs罕見，目前報道皮膚嚴重irAEs有Stevens-Johnson綜合征、伴嗜酸性粒細胞增多、大皰性皮炎、系統癥狀的藥疹及中毒性表皮壞死松解癥[38]，一些皮膚改變如銀屑病、紫癜性皮疹等也可呈危重和難治性[39]。嚴重皮膚irAEs需永久停藥，使用類固醇激素治療[40]，文獻報道顯示硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、霉酚酸酯、四環素類抗生素和煙酰胺等可以作為有效的類固醇激素替代藥物。對嚴重銀屑病使用抗TNF-α、IL-1阻斷劑、抗 IL-23和抗IL-12單抗已有成功的報道，皮膚血管炎的治療推薦用抗CD20單抗[27]。

3.6 血液系統irAEs

3.6.1 貧血 包括自身免疫性溶血性貧血（AIHA）和再生障礙性貧血，診斷時均需排除藥物、蟲蛇咬傷、細菌、病毒感染等導致的溶血性貧血。AIHA報道較多，男女比例相當，以Nivolumab更為常見。一經確診，建議永久停用ICIs，需要類固醇激素治療，如無效或惡化給予免疫抑制劑，如抗CD20單抗、免疫球蛋白、環孢素和嗎替麥考酚酯等，大部分表現為重度貧血者需要輸血支持[41]。再生障礙性貧血建議使用造血生長因子，ATG聯合環孢素、環磷酰胺等治療;建議對難治性患者給予血小板受體激動劑艾曲波帕和支持治療。

3.6.2 免疫性血小板減少癥（ITP） 晚期腫瘤患者出現血小板減少比較常見，診斷ITP前需排除如感染、腫瘤進展及其他藥物相關血小板減少原因。大部分ITP出現即為3～4級，需停用ICIs，盡快開始糖皮質激素治療，必要時應用免疫球蛋白。治療失敗可予利妥昔單抗、艾曲波帕或二線免疫抑制藥物如環孢素、硫唑嘌呤及脾切除治療[42-43]。

3.6.3 中性粒細胞減少癥 較為罕見，幾乎均為個案報道，以依匹單抗最多見，納武單抗及帕博利珠單抗次之。粒細胞減少發生為3～4級，患者均永久停用ICIs，使用皮質激素和粒細胞集落刺激因子（G-CSF）治療[44]。

3.6.4 獲得性血友病 3級以上毒性反應，需永久停止使用ICIs，根據Bethesda法檢測抑制物的表達水平選擇凝血因子替代治療，給予類固醇激素聯合抗CD20單抗、利妥昔單抗治療，如果繼續惡化給予環孢素或其他免疫抑制劑[44]。

3.7 內分泌系統irAEs 內分泌irAEs多為遲發型，最常見的irAEs為甲狀腺功能異常，亦有垂體炎、腎上腺皮質功能減退及自身免疫性糖尿病酮癥酸中毒的報道[45-46]。腫瘤患者接受免疫治療前后應進行甲狀腺功能及垂體功能檢查，尤其是既往有自身或家族免疫性疾病的患者更應重視。一旦確診應使用激素替代療法，比如缺乏ACTH者用氫化可的松，甲狀腺功能減退患者可給予甲狀腺激素治療，甲狀腺功能亢進患者可給予抗甲狀腺藥物治療等。但如出現垂體增大導致占位癥狀和腎上腺危象等內分泌急癥時，應立即停用ICIs并需要專科醫生參與診治[47]。

3.8 神經系統irAEs

3.8.1 重癥肌無力 3級以上irAEs建議永久停用ICIs，類固醇激素治療，避免使用可能加重肌無力的藥物，如β-受體阻滯劑、喹諾酮類、氨基糖苷類及大環內酯類抗生素等，治療效果不佳時可使用免疫球蛋白或血漿置換。

3.8.2 無菌性腦膜炎 3級以上irAEs建議永久停用ICIs，在腦脊液結果明確以前，經驗性給予阿昔洛韋或無環鳥苷抗病毒及抗生素治療。確診后建議類固醇激素治療，可聯合免疫球蛋白。如果病情進展或出現自身免疫性腦病，可給予抗CD20單抗或者血漿置換。

3.8.3 格林巴利綜合征 2級以上irAEs均需永久停止ICIs，密切監測神經系統癥狀和呼吸功能。建議免疫球蛋白或者血漿置換，連續5d。應用類固醇激素并逐漸調整劑量。對疼痛患者，給予非阿片類藥物治療疼痛[48]。

3.9 類風濕性關節/骨骼/肌肉irAEs

3.9.1 類風濕性關節irAEs 類風濕性關節炎樣irAEs分級最高為3級，目前尚未出現危及生命的致死性irAEs。建議暫停ICIs，使用4～6周類固醇激素，如果癥狀無改善可給予其他免疫抑制劑，如甲氨喋呤、柳氮磺胺嘧啶或來氟米特等。亦可在激素適量應用療效不佳時推薦首選使用IL-6抑制劑托珠單抗或英夫利昔單抗。嚴重或難治性關節炎使用IL-1抑制劑、IL-6抑制劑、抗IL-17單抗、抗TNF-α單抗、抗IL-23和抗IL-12單抗及Janus激酶抑制劑均可有效控制，并可縮短整體用藥周期[27]。

3.9.2 肌炎或肌痛 2級以上irAEs需停止ICIs，立即用類固醇激素治療。對于重癥和難治性的病例應考慮肌肉活檢，可考慮給予靜脈免疫球蛋白及血漿置換，各大指南/共識均未推薦免疫抑制劑治療[49]。

3.10 眼irAEs 可表現為葡萄膜炎、鞏膜炎等。3級以上irAEs原則上應永久停用ICIs，但可根據發病的嚴重程度、前期對ICIs治療的獲益以及對糖皮質激素治療的反應，謹慎選擇少部分患者恢復ICIs治療。3～4級毒性反應均應于開始類固醇激素治療前請眼科會診，根據建議使用局部或全身激素治療[3]。

4 結語

irAEs的發生可貫穿于免疫治療的全過程，及早發現、及早治療是關鍵，多學科合作診治非常重要。對于irAEs的治療目前仍存在許多問題，需要進一步研究探索，如糖皮質激素不敏感患者的免疫抑制劑的選擇、免疫抑制劑使用時機和使用時間、免疫相關不良反應的預測因素等等，期待未來對irAEs的進一步深入的研究。