兒童急性壞死性腦病2例

徐 彪，李秀娟，趙紅玲，朱 昊，龔育紅，王 歡

(1.咸寧市中心醫院，湖北 咸寧 437100；2.重慶醫科大學附屬兒童醫院；3.咸安區官埠橋鎮衛生院)

急性壞死性腦病(ANE)是指呈多灶性、對稱性累及雙側丘腦、基底節、大腦及小腦髓質、腦干被蓋區的一種急性爆發性重癥腦病，多見于冬季(12月份至次年2月份)，好發于嬰幼兒，發病高峰年齡在6～18個月之間，無明顯性別差異[1]，但有一定家族傾向性[2]及復發性[3-4]。此病呈現急性爆發的特征，病患在出現前驅感染之后在極短的時間內可發生驚厥以及意識障礙，病情并急劇進一步惡化，從而陷入不同程度昏迷的狀態。頭顱MRI檢查具有特征性的兩側丘腦對稱性水腫壞死。但臨床常常難以識別，多易誤診為病毒性腦炎、代謝性腦病等。本文回顧性地分析了2例ANE患兒的臨床特征、影像學特征、治療及其預后，并結合相關國內外文獻，詳細探討了ANE的臨床特征，尤其是影像學特征，以進一步提高大家對該病的認識。

1 病例資料

例1男，7月齡，因“腹瀉伴發熱3d+，嘔吐2次”于2018年1月14日入院。起病后在外院治療時因精神差行頭顱CT(病后第2d)提示“雙側側腦室區占位性病變，不排除為同一病灶向兩側生長可能，雙側側腦室體部稍顯擴大；腦干區小片稍低密度影”，故轉入我院。入院查體：體溫38.9℃，心率154次/min，呼吸46次/min，體重10kg。鎮靜狀態，咽部充血，頸阻陰性，四肢肌力無法檢查，四肢肌張力升高，神經系統查體未見明顯異常。

入院第2d患兒即呈淺昏迷狀態，刺激后有煩躁、激惹，四肢肌張力明顯升高，雙側巴氏征陽性，無驚厥發作。立即行腦脊液檢查及頭顱MRI平掃+增強檢查，結果回報：腦脊液常規、腦脊液病毒抗體3號、腦脊液培養均無異常，腦脊液生化：微量蛋白0.52g/L，其余正常。頭顱MRI平掃+增強：腦部廣泛對稱性異常信號，以丘腦為主，雙側尾狀核、丘腦、胼胝體、腦室旁白質區、橋腦背側、小腦白質區可見對稱性點、片狀類似信號，DWI部分呈高信號，DWI及ADC圖呈三層外觀狀，增強未見明顯異常強化，考慮急性壞死性腦病可能。入院第3d患兒意識狀態較前稍加重，呈昏迷狀態，頸阻強陽性。入院第6d行視屏腦電圖檢查：清醒期呈全腦彌漫性2～4Hzαθ混合活動背景。入院第13d復查頭顱MRI平掃+增強：顱腦DWI：與前片(2018-01-15)比較：腦部廣泛對稱性異常信號，以丘腦為主，病變范圍較前局限，雙側丘腦及胼胝體壓部區內出血灶，DWI及ADC圖呈三層外觀狀，增強掃描雙側丘腦、胼胝體壓部病變明顯強化。住院期間重要檢查結果：2018-01-14血常規:白細胞1.91×109/L，中性粒細胞百分比60%，CRP<8mg/L；PCT 25.41ng/mL；病毒3號：柯薩奇B組病毒抗體IgM測定可疑陽性；PPD、血培養均未見異常。入院后診斷：①急性壞死性腦??；②腦出血；③粒細胞減少癥；④癥狀性腹瀉；⑤輕度貧血。入院后予以丙球+激素抗炎、英曲抗感染、阿糖腺苷抗病毒、甘露醇+甘油果糖降顱壓、輔酶Q1+左卡尼汀改善能量代謝等對癥支持治療。住院治療6d后患兒神志逐漸好轉，共治療19d后出院。出院2月后(2018-04-05)復查頭顱MRI平掃+增強：與前片(2018-01-26)比較，腦部廣泛對稱性異常信號，以丘腦為主，病變范圍較前進一步縮小。出院后患兒行8個月的康復治療，待出院9個月(患兒16月齡)隨訪時患兒運動能可達11月左右，智能可達8月左右。

例2男，1歲8月，因“發熱、腹瀉2d，驚厥4次，昏迷半天”于2018年2月23日入院。病后第1d即出現驚厥1次，持續約1h左右自行緩解，在外院住院治療時行頭顱CT提示：左側額葉、雙側丘腦病變，考慮：中毒性腦病？代謝性腦??？在治療過程中患兒再次出現驚厥3次，表現同前，持續數分鐘自行緩解，緩解后患兒即出現意識障礙，呈淺昏迷狀態，故轉入我院治療。入院查體：體溫36.5℃，心率128次/min，呼吸28次/min。神志淺昏迷，咽部充血，頸阻陰性，雙側瞳孔對光反射遲鈍，四肢肌力、肌張力正常，膝反射：雙側++，克氏征：陰性，布氏征：陰性，巴氏征：雙側陽性，腹壁反射引出。

入院后不久患兒又出現驚厥發作1次，入院第3d行腦電圖檢查：異常，昏迷狀態下全腦彌漫性1-4Hzαθ混合活動背景。入院第5d完善腦脊液檢查，結果回報：腦脊液生化：微量蛋白0.48g/L，其余正常；腦脊液病毒抗體3號、腦脊液常規均未見明顯異常。入院后第7d行頭顱MRI平掃+增強：腦部廣泛異常對稱信號，以丘腦為主，側腦室受壓，腦干、小腦及腦室旁白質、胼胝體可見廣泛斑點、片狀長T1長T2，DWI呈靶征，增強后未見明顯異常強化，考慮急性壞死性腦病可能。住院期間重要檢查結果：2018-02-23血常規:白細胞6.67×109/L，中性粒細胞百分比75%，CRP 60mg/L；PCT>100ng/mL；病毒4號+EBV：EB病毒抗體IgG測定 陽性；呼吸道七種病毒、血培養均未見異常。入院后診斷：①驚厥持續狀態；②膿毒癥(重度)；③急性壞死性腦病；④遺傳代謝性疾病？⑤昏迷；⑥語言發育遲緩。入院后予以甲強龍抗炎、先后予以英曲及倍能抗感染、單磷酸阿糖腺苷抗病毒、甘露醇降顱壓、左卡尼汀改善能量代謝等對癥支持治療，家屬拒絕用丙球。住院12d后患兒神志逐漸較前好轉，共治療13d后家屬簽字要求出院。出院后患兒在當地中醫診所行針灸及口服中藥制劑治療約2個月左右，出院第8個月(患兒28月齡)隨訪時患兒語言、智力發育可達12月左右，運動發育可達18個月左右，未復查頭顱影像學檢查。

2 討 論

ANE屬于一種急性爆發的疾病，病情進展快，患者一般在出現前驅感染后，很快即出現驚厥，繼而出現意識障礙，并且快速陷入不同程度的昏迷。而其中有近七成的病死患者是死于發熱的前幾天內[5]。而幸存者往往在一定周期之后即開始慢慢恢復，但大部分幸存者都存在一定的后遺癥。單從臨床診斷來看，它的病程通常包含有三期：前驅感染期、急性腦病期及恢復期[6]。

目前國內外ANE的診斷標準為：首先滿足Mizuguchi等設定的ANE診斷準則[7]：①病毒感染引起發熱癥狀之后出現的急性腦病，往往在很短的時間內即發生驚厥、意識障礙；②腦脊液蛋白急劇增長(>0.4g/L)，而細胞數一般不會有明顯的增高；③神經系統影像學的特征性病變部位如下：雙側丘腦(100%)、側腦室周圍白質(56%)、腦干上段(61%)、小腦存在對稱性或者多灶性病變而其他的部位沒有病變(46%)；④血清轉氨酶不同程度的增高，而不會出現高氨血癥以及低血糖；⑤需要排除如缺血、缺氧性腦病等其他的疾病。

上列準則+下面隨意一個準則就能夠作出診斷[8]：①既往有發熱后出現的腦病(不管是不是符合ANE評斷標準)。②有ANE家族史或者家族內(不一定非要是一級親屬，大多為表兄妹關系)有既往相似發熱后出現腦病者：如病毒性腦炎、無菌性腦膜炎、急性播散性腦脊髓炎等。③下面任意一個部位有特征性的病變：內側顳葉、島葉、乳頭體、外囊、脊髓、海馬體等。

但其實，對于ANE的明確診斷，臨床上主要還是依靠臨床影像學的特點來判斷，目前最常用的影像學方法及特點如下：

(1)疑診病例早期行腦CT最具診斷意義，在丘腦、內囊、豆狀核、側腦室周圍白質、小腦齒狀核周圍白質、橋腦、中腦等部位可出現兩側對稱性的多發性水腫壞死，其中丘腦的病變最為常見[7]，腦的其他部位和脊髓均可不受累及。CT特征性影像學特點：①ANE初期：主要表現為腦水腫，病灶在頭顱CT上表現為低密度信號。②ANE中期：其病變部位呈現出病灶區的點狀出血、壞死，病灶部位呈現為雜色，為花斑狀低密度區中混有少許高密度影，腦白質密度較低；③ANE恢復期：一些輕癥患者的病灶后期可基本完全消失，但大多數患者會在病灶明顯的部位呈現萎縮、含鐵血黃素沉積、囊腔形成等變化，這些變化均為退行性改變，部分患者的亞急性出血性囊腔可持續存在數月甚至更久。

(2)頭顱MRI檢查。經典的ANE患者在MRI上呈現出“同心圓、三色板模式”的特點。①ANE初期：病灶部位灰白質病變區均呈T1強化像低信號，T2強化像高信號。②ANE中期：病灶部位的腦白質病變T1呈低信號，T2呈高信號，但灰質病灶可以出現同心圓樣的混雜信號。T1：中心低信號，四周環繞著高信號，這種為亞急性出血性改變；T2：以前的高信號逐步減低，周邊圍繞著等信號或高信號，小點狀出血在T2像大多是模糊的。Flair：相對而言，高信號更為突出，中心及周邊摻雜有低信號。DWI：呈現為混雜信號，和之前相比較，高信號區域有所減少。③ANE恢復期：該期影像學改變同顱腦CT。Wong等[9]提出MRI評分系統，此系統分值為0～4分：依據出血、囊腔形成、腦干受損、白質損害是否存在，分別給予1分或者0分的記錄，總分值越高，預后越差，經過臨床數據對比驗證，這與臨床預后有一定的相關性。

(3)另外，目前新型影像技術在ANE的影像學輔助診斷中也有一定的運用，如彌散張量成像、磁共振波譜、單光子發射計算機化斷層顯像等部分新型成像技術已經被用于該病的診斷，并對此病的鑒別亦有一定的幫助。

本文2例患兒的發病時間均在12月至次年2月之間，病前均有相關上呼吸道感染的前驅癥狀，病后病情迅速進展并惡化，在短期內即有不同程度的意識障礙(即昏迷)，且有1例患兒在起病24h內即有頻繁的驚厥發作。故在每年12月至次年2月份時間段內若收治到以上呼吸道感染癥狀起病，且病情短期內快速進展并有不同程度意識障礙甚至出現驚厥的患者時應高度警惕該病。2例患兒早期行頭顱MRI平掃+增強均提示腦部廣泛異常信號，其中以丘腦病變為主，且部分病變區呈三層外觀狀(即三色版模式)，故碰到有上述類似臨床癥狀的患者時，我們應盡早完善頭顱影像學檢查來輔助診斷，若頭顱影像學早期即提示雙側丘腦有對稱性病變，且頭顱MRI上表現有特征的“同心圓、三色板模式”影像學特點時，就一定要考慮到該病。

另外，2例患兒行腦電圖檢查呈全腦彌漫性中高幅慢波，表明有廣泛腦組織損害，也提示該病累及腦組織的病變范圍廣，可能會導致大腦多能區的功能障礙。本文2例患兒在急性腦病期即予以積極對癥治療和激素治療(其中1例患兒予以丙球沖擊治療，另1例患兒家屬拒絕使用丙球沖擊治療)，在恢復期均行不同程度的康復治療后預后均尚可，且有一個明顯共同特點就是2例患兒行康復治療后運動能恢復較智能恢復快且好。

目前，ANE的病因考慮可能與環境、宿主因素密切相關。其中，環境因素方面多考慮是與病毒感染相關，宿主因素方面主要考慮與年齡和基因突變(或個體易感性)相關。發病機制主要考慮與遺傳(如RANBP2基因突變、CPT2基因突變、EphB2基因型、HLA基因型等)、感染觸發的免疫應答(“細胞因子風暴”學說)、代謝障礙或線粒體功能障礙等機制相關。病理生理改變大多是局部病灶部位的血管損傷后造成的血腦屏障受損，從而大量的血漿滲漏到血管外，最終導致不同程度的腦水腫、點狀出血、神經元及膠質細胞受損甚至壞死等[10]。

至今，對該病尚無特效的治療或預防方法。在急性期主要是以對癥支持和激素治療為主，恢復期主要以康復治療為主。本病的預后較差，有文獻[11]報道病死率在33%左右，少于10%患者痊愈，60%～70%的患者留有不同程度后遺癥。4歲以上的ANE患者預后一般較理想，1歲以內的ANE患者預后不佳，血清轉氨酶以及腦脊液蛋白含量均有升高的患者，預后一般較差[12]。從影像學的角度分析來看，有顱內出血、大小腦及腦干部位病變越多的患者預后越差[13]。Lim等[14]報道，合并有腦干受損的患者有80%的可能性會在神經系統留下極為嚴重的后遺癥，而不合并有腦干損傷的患者一定不會出現或僅會留下輕微的神經系統后遺癥?；颊叩霓D歸與腦干受累、局灶性腦萎縮、腦室旁軟化灶、MRI上有無出血、損害的部位、腦脊液中的IL-6水平及早期應用激素等均有一定相關性，故早期診斷及早期使用大劑量丙種球蛋白或大劑量甲潑尼龍沖擊療法，可以一定程度改善預后。