中藥有效成分抗心臟毒性作用的研究進展*

李夢杰，李 晶，鮑翠玉**

(1.湖北科技學院藥學院，湖北 咸寧 437100；2.湖北科技學院糖尿病心腦血管病變湖北省重點實驗室)

心臟毒性指的是一些對心臟有毒性的藥物在使用過程中對心肌細胞造成一定的傷害，心臟毒性發病時的癥狀包括急性心臟毒性或亞急性心臟毒性，前者不易導致臨床癥狀的出現，后者常伴隨急性左心衰竭、心包炎以及心肌炎癥綜合癥的出現。中藥在多組分藥物的應用中具有重要的生物活性，而且可以通過各種成分作用于不同的靶點[1]。隨著人們對抗生素耐藥性和藥物濫用的日益關注，中藥重新獲得了人們的認可。更重要的是，越來越多的具有可靠功效的活性物質或提取物質被發現；同時，在大規模生產中，質量控制措施也得到了完善[2]。我們綜述了川芎嗪、白藜蘆醇、和厚樸酚、葛根素、丹皮酚、姜黃素、橙皮素等中藥有效成分的抗心肌細胞毒性作用，具體如下。

1 川芎嗪

川芎中存在多種有效成分，而川芎嗪則是其中比較常見的一種，川芎嗪在抗炎、抗腫瘤、抗心肌細胞毒性等方面都具有一定的成效。川芎嗪又稱四甲基吡嗪，是一種沒有顏色、呈針狀形結晶的吡嗪類生物堿，大部分存在于植物川芎、郁金以及痛風麻瘋樹的根莖當中。另外，在醫治心腦血管系統疾病的過程中，川芎嗪也展現出了很好的效果。據Lin等[3]報道，缺氧通過誘導HIF-1α/JNK/P38的激活可以顯著升高缺氧相關蛋白HIF-1、BNIP3和IGFBP3，加強促凋亡蛋白Bax和下游的Caspase 9及Caspase 3的表達升高，而后引起心肌細胞凋亡。經川芎嗪處理后，這些現象均完全恢復；同時觀察到川芎嗪通過激活IGF1受體存活途徑發揮這種作用，且主要依賴于PI3K/AKT。Yang等[4]的實驗結果顯示，川芎嗪通過調節PI3K/AKT/GSK-3信號通路對急性心肌梗死有保護作用。也有研究表明[5]，川芎嗪可以通過增加14-3-3的表達，促進Bcl-2向線粒體的轉運，改善線粒體的功能，對脂多糖誘導的心肌損害起到保護作用。

2 白藜蘆醇

白藜蘆醇別名芪三酚，是一種存在于自然界的多酚類化合物，主要來源于花生、葡萄和堅果的種子及表皮。白藜蘆醇擁有極好的抗炎、抗癌、抗氧化、抗衰老和保護心血管的生物學效應。林巖等[6]研究表明，白藜蘆醇對異丙腎上腺素導致的心肌凋亡和肥大具有拮抗作用，此作用是通過減輕內質網應激和抑制氧自由基途徑實現的。夏紅娟等[7]利用阿霉素誘導心肌細胞損傷，研究發現，白藜蘆醇對阿霉素所致的心肌細胞毒性具有保護作用，這種保護作用與時間和濃度緊密相關；此研究還發現白藜蘆醇可通過上調Sirt1蛋白表達保護阿霉素誘導的心肌細胞損傷。據報道[8]，在大鼠進行創傷出血復蘇過程中給予白藜蘆醇處理，可以顯著改善心功能、抑制心肌細胞p-AKT的減少、阻礙心肌細胞凋亡。可見，白藜蘆醇通過AKT依賴的途徑減輕了創傷出血后的心臟損傷。Guo等[9]的研究表明，白藜蘆醇通過抑制NADPH氧化酶衍生的活性氧和維持內源性抗氧化防御，保護心肌細胞免受高糖誘導的凋亡，而且白藜蘆醇的這種保護作用主要通過AMPK相關通路介導。此外，還有報道稱Sirt1被白藜蘆醇激活后，NFKB-p65和組蛋白可以實現去乙酰化過程，從而減輕糖尿病所致的心臟氧化應激[10]。

3 和厚樸酚

和厚樸酚是一種白色粉末，在乙醚、苯、乙醇、氯仿等有機溶劑中易溶解，在水中難以溶解，主要存在于植物厚樸中，因其抗氧化、抗炎作用顯著而聞名。有研究表明，和厚樸酚可以通過激活線粒體Sirt3抑制和逆轉心肌細胞肥大[11]。宜全等[12]用和厚樸酚處理急性心肌缺血再灌注損傷的大鼠，對和厚樸酚在其中的影響和可能機制進行了研究，結果顯示，和厚樸酚處理組與心肌缺血再灌注組相比，大鼠心功能得到了很好的改善。由此得出，和厚樸酚可以有效地改善心肌缺血再灌注時的心肌功能，并阻止再灌注早期心律失常的發生，這種保護作用可能是通過減少了細胞內游離鈣以及減輕缺血再灌注時鈣超載途徑實現的。相關實驗表明[13]，和厚樸酚通過改善小鼠心臟線粒體功能，能夠對使用阿霉素所產生的心臟毒性起到一定的抑制作用。和厚樸酚通過激活自噬對抗β1-腎上腺素能受體自身抗體(anti-1-adrenergic receptor autoantibody，1-AAB)所致的心肌功能障礙有保護作用，提示和厚樸酚可能是治療1-ABB陽性心肌疾病的一種潛在藥物[14]。

4 葛根素

葛根素作為天然產物葛根的三大主要活性成分之一，是葛根中含量最多的次生代謝物，它存在于普通食物中，自20世紀50年代從葛根中分離得到后，葛根素就受到了科學家們的青睞。葛根素不僅對心血管疾病、神經疾病、精神疾病有療效，對酒精誘導的脂肪生成和骨壞死也有預防作用，還可以明顯降低高膽固醇飲食引起的血清和肝臟總膽固醇量。據馬文等[15]研究，葛根素能夠通過降低電壓依賴性陰離子通道蛋白1(voltage dependent anion channel protein 1，VDAC1)的表達，使細胞線粒體通透性轉換通道適度開放，進一步保護心肌缺血再灌注損傷的細胞。有研究通過檢測葛根素預處理前后心肌細胞Bcl-2相關甲狀腺旁素(bcl-2 associated athanogene 3，BAG3)的表達以及乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)和磷酸肌酸激酶(creatine phosphate kinase，CPK)的活性，探討葛根素對缺氧/復氧損傷的新生大鼠心肌細胞的作用及機制，結果得出，葛根素可直接增加缺氧/復氧后心肌細胞中BAG3的轉錄和翻譯，上調的BAG3表達通過促進自噬和減少細胞凋亡對缺氧/復氧損傷的心肌細胞具有保護作用[16]。Liu等[17]的研究提示，葛根素能減輕炎癥反應，減少心臟中性粒細胞浸潤和氧化應激，并能保護嚴重燒傷引起的急性心肌損傷。高靜媛等[18]研究結果證實，葛根素對糖尿病大鼠心肌細胞的損傷有保護效果且呈劑量依賴型趨勢，低、中劑量對損傷細胞改善不明顯，高劑量可以顯著改善心肌細胞的損傷狀態。然而，葛根素對心臟的保護作用可能是通過抑制腎素血管緊張素系統這一途徑實現的。

5 丹皮酚

丹皮酚，又稱芍藥醇、牡丹酚，是一種外觀為微黃色或白色帶有光澤的化學物質，主要存在于牡丹的干燥根皮。因其氣味獨特、溶解性極好、能夠美白皮膚等特點，被廣泛用作日化用品的添加劑，例如，牙膏、香皂、面膜等。丹皮酚可以通過改善心肌功能、調節炎癥反應和AKT信號，有效抑制鏈脲佐菌素誘導的大鼠糖尿病心肌病的發生[19]。Wu等[20]探討丹皮酚對表阿霉素心臟毒性的保護作用及其作用機制，結果表明丹皮酚可以改善心功能、減輕心肌的病理學改變和炎癥反應，減少心肌細胞凋亡，增加自噬。進一步的研究表明，丹皮酚可以上調表阿霉素引起的miR-1表達降低，從而抑制PI3K/AKT/mTOR和NF-B信號通路的激活，進而有效減輕心肌損傷。Li等[21]采用低氧/復氧處理心肌細胞株構建缺血、再灌注模型，研究丹皮酚對體外模擬缺血、再灌注心肌細胞的保護作用。經過對細胞活力、細胞凋亡、蛋白表達狀況的檢測發現，丹皮酚可以很好的保護因缺血、再灌注損害的心肌細胞，這種保護機制很大程度上是依賴Notch1信號通路的調控。

6 姜黃素

姜黃，通常用作香料，因為它的藥用性質，在印度和中國的醫藥系統已被普遍應用于某些疾病的治療。姜黃的生物效應主要歸功于姜黃素的抗炎、抗氧化、抗癌、促傷口愈合和心臟保護作用。姜黃素被認為是一種安全性能高、療效好、副作用小的藥物，可作為糖尿病及心血管并發癥的治療藥物[22]。有研究闡明，姜黃素的攝入可以通過激活JAK2/STAT3信號通路，減輕心肌細胞氧化應激損傷，抑制心肌細胞凋亡，進而降低冠心病的發病風險[23]。姜黃素參與抗冠狀動脈微栓塞誘導的心肌損傷，其作用機制可能與TLR4/MYD88/NF-B信號通路介導的心肌細胞凋亡減少和心肌炎癥反應的抑制有關[24]。陸袁洲等[25]選取新生大鼠的心肌細胞，探索姜黃素對脂質和多糖復合物誘導的心肌肥大的作用和機制。通過對姜黃素低、中、高劑量處理組與脂質和多糖復合物組的比較發現，姜黃素對脂質和多糖復合物造成的心肌細胞肥大具有保護作用，且與劑量有著密切的聯系，其機制或許與細胞腫瘤壞死因子的生成以及鈣離子調控相關。

7 橙皮素

橙皮素是一種外觀呈淡黃色針狀樣結晶或者粉末狀的化學物質，主要存在于柑橘屬幼果中，具有廣泛的生物學特性，其治療作用主要有抗炎、抗氧化、抗凋亡、抗過敏、抗皮炎、抗癌，已經被提出用于多種人類疾病的治療。在心血管系統中，橙皮素具有擴張血管、降低血脂、降低毛細血管通透性和血管脆性、抑制壓力超負荷引起心臟重塑的作用。有研究采用缺氧3h后復氧3h建立心肌細胞缺氧/復氧損傷的動物模型探討橙皮素對缺氧/復氧心肌細胞損傷的保護作用，結果表明，橙皮素可以通過增加Bcl-2和減少Bax以及Caspase-3的表達量，降低心肌細胞凋亡率，實現對心肌細胞凋亡的抑制。進一步研究顯示[26]，給予橙皮素后p-PI3K和p-AKT的表達水平均得到提高；與PI3K/AKT特異性抑制劑聯合治療可阻斷橙皮素誘發的心肌細胞保護作用。可見，橙皮素可通過激活PI3K/AKT信號通路阻止心肌細胞缺氧/復氧損傷。Yin等[27]研究橙皮素對糖尿病心肌病的保護作用及其相關機制，發現橙皮素通過阻斷NF-B信號通路，能夠對糖尿病大鼠的心肌炎癥及心肌纖維化達到抑制效果，且這是橙皮素抑制糖尿病大鼠心臟重構的關鍵機制之一。據報道[28]，橙皮素通過減少氧化應激和相關組織損害從而對順鉑引起的心臟毒性起到保護作用。

8 總結及展望

中藥具有來源廣泛、副作用小、耐藥性強等優點，當今，中藥在治療心臟毒性方面得到了廣泛的研究并取得了理想的效果。據報道，中藥對心肌缺血再灌注損傷、缺氧/復氧損傷的心肌細胞、心肌細胞凋亡等都具有確切的保護作用。多種中藥有效成分在治療心臟疾病方面效果可觀，例如：川芎嗪對心肌細胞凋亡、急性心肌梗死、脂多糖誘導的心肌損害有拮抗作用；白藜蘆醇抑制心肌細胞凋亡和肥大，對毒性心肌細胞也有保護功效；和厚樸酚抑制和逆轉心肌細胞肥大、改善心臟發生損傷時的心肌功能；葛根素對心肌缺血再灌注損傷的細胞、缺氧/復氧損傷的心肌細胞均具有保護功效；姜黃素可以拮抗心肌細胞凋亡和心肌炎癥的發生；丹皮酚和橙皮素對缺氧/復氧損傷的心肌細胞有保護作用。總之，中藥有效成分藥理作用廣泛，值得我們進一步探索研究，從而獲得更多有效成分以合理地應用于抗心肌細胞毒性的臨床中，為廣大心臟疾病患者帶來福音。