經皮給藥系統研究進展*

周惠惠，王 琦，2，梅興國，2*，肖若蕾

(1.湖北科技學院藥學院，湖北 咸寧 437100；2.軍事醫學科學院毒物藥物研究所)

經皮給藥系統是指將藥物通過皮膚，以固定的速度輸送到血液循環中，是口服和靜脈給藥的另一種選擇。1979年，美國批準了第一個用于全身分娩的透皮系統，即為期三天的東莨菪堿貼片，用于治療暈動病[1]。十年后，尼古丁貼片成為第一個經皮給藥的產品，提高了經皮給藥在醫學和公眾中的知名度。如今，雌二醇、芬太尼和利多卡因等藥物都有經皮給藥系統，該系統將藥物或大分子以固定的速度通過皮膚無痛地輸送到血液循環中，與傳統給藥方式相比，能防止肝臟首次代謝，提高治療效率和維持穩定的血漿水平，克服了傳統給藥的弊端，展示了經皮給藥系統廣闊的發展前景。

1 經皮給藥系統基礎

1.1 皮膚結構及功能

人類皮膚覆蓋了身體大部分，其主要功能是保護身體免受水分流失和潛在有毒化合物、過敏原和微生物的進入。人類皮膚包括表皮、真皮和皮下組織，皮脂腺和汗腺貫穿其中。表皮是一種動態的，不斷自我更新的組織，主要包括角質層和活性表皮層。角質層是由死亡的、部分干燥的和角質化的表皮細胞組成，其結構可以用所謂的“磚塊和砂漿”模型來解釋，其中角質形成細胞代表磚塊，而細胞間脂質和保水天然保濕因子充當砂漿[2]。角質層是特殊的脂類，其中長鏈神經酰胺、游離脂肪酸和膽固醇為主要脂類，脂溶性與其他生物膜不同[3-4]。對親水性化合物來說角質層是透過皮膚的最大屏障，而相對于親脂性的化合物卻最具抵抗力[5]。

1.2 藥物滲透皮膚的途徑

藥物滲透皮膚途徑主要包括3種[6]。其一，跨細胞途徑，藥物透過角質層細胞進入活性表皮，擴散后經真皮層中毛細血管吸收進入體循環。其二，跨細胞間質途徑，藥物通過角質細胞間類脂雙分子層進行擴散，這是藥物吸收的主要途徑。其三，跨皮膚附屬器，透過皮膚附屬器即毛囊、皮脂腺及汗腺吸收，該途徑是針對那些難以通過充滿類脂的角質層屏障吸收的藥物，如親水性大分子、離子型等藥物。

2 經皮促滲方法

目前大部分藥物因缺乏一種最佳的物理化學性質平衡(低分子量、足夠的溶解度和適當的親脂性)，難以透過皮膚發揮局部或全身治療作用[1]，隨著新技術和新方法的發展，許多旨在改善滲透不足的方法已經被開發出來，使得藥物的經皮滲透率得以提高，包括物理方法和化學方法。

物理方法，例如離子導入、電穿孔、微針、超聲波，除此之外還有磁光、無線電波、駐極體等。董法杰等[7]將正極體作用于SD大鼠2h，通過DSC技術觀察正極性駐極體對大鼠皮膚結構的影響，結果表明，正極體駐極性的生物效應改變了大鼠皮膚角質層結構，增強了類脂的流動性，對藥物滲透具有促進作用。Hayden等[8]研究了卡鉑離子導入法對小鼠視網膜母細胞腫瘤的作用。當卡鉑濃度為7mg/mL時，50%的小鼠視網膜母細胞瘤得到抑制；當卡鉑濃度低于10mg/mL時，未觀察到角膜毒性。說明離子導入的促滲作用是用藥安全的，可以有效控制給藥劑量。Li等[9]研究發現超短微針法能顯著增強加蘭他敏(GAL)的轉運，滲透量與插入力強度成正比，并且扁平尖端的超短微針優于尖銳尖端的微針。

化學方法主要是在處方中加入功能性輔料—吸收促滲劑，用于改善藥理活性藥物的吸收。目前許多化合物已被進行了滲透增強活性評估，包括硫氧化物(如二甲基亞砜)、氮化物(如月桂醇)、吡咯烷酮(如2-吡咯烷酮)、醇和烷醇(乙醇或癸醇)、二醇(如丙二醇)、表面活性劑、萜類或泡狀載體如脂質體，它們具有低毒、良好的生物相容性和優異的生物降解性，而且它們對皮膚的傷害很小。一般來說，大多數促滲劑可分為兩大類:小極性溶劑(如乙醇、丙二醇)和含有極性頭和疏水鏈的兩親性化合物(如脂肪酸、偶氮酮)。于燕燕等[10]人采用Tp-5智能擴散儀，以大鼠腹部為滲透屏障，考察不同促滲劑對祖師麻總香豆素體外經皮滲透的影響，結果表明氮酮合用丙二醇對祖師麻總香豆素經皮吸收效果最好。徐俊鴻等[11]以離體SD大鼠腹部皮膚為滲透屏障，采用Franz垂直擴散池，考察不同氮酮濃度對黃芩苷累積透皮吸收量的影響，結果表明，氮酮可以促進黃芩苷的吸收，且氮酮濃度為2.5%效果較好。

3 經皮給藥體外評價

經皮給藥體外評價是經皮給藥系統一個非常重要的步驟，它是建立在經皮藥物體外生物學特性與理化性質之間的關系，用來評估透皮給藥的吸收速率和程度。體外評價能夠節省時間和成本，有更好的重現性，主要包括體外釋放和體外透皮。

3.1 體外釋放

體外釋放與體外透皮最明顯的區別在于是否選用皮膚作為滲透屏障。體外釋放通常選擇以人工膜為滲透材料，主要包含透析袋法和擴散池法。透析袋法是將樣品溶液置于透析袋，浸入釋放介質中，樣品溶液中的生物大分子因分子量大被截留在袋內，而小分子物質不斷擴散透析到袋外，直到袋內外兩邊的濃度達到平衡為止。張燕等[12]研究雙藤微乳凝膠中藥物體外釋藥特點，采用透析袋法，選擇20%乙醇、生理鹽水為釋放介質，結果12h青藤堿和雷公藤甲素的累計釋放率分別為95%和81.4%。說明利用透析袋法考察雙藤微乳凝膠的體外釋放度，操作簡單，方法穩定，結果重復性好。

擴散池法用于局部和透皮制劑擴散研究的合成膜通常是多孔的薄聚合物薄片，例如醋酸纖維素(CA)和聚砜，合成膜因缺乏高結構角質層的生物組成、代謝過程和在人類表皮中發現的蛋白質之間的相互作用，所以這種方法存在較大缺陷。目前國外研究一種新型合成膜—Strat-M?膜，研究表明[13]，與醋酸纖維素相比，這種合成膜含有一種脂類化合物(神經酰胺、膽固醇、游離脂肪酸和其他成分)，其比例與人體SC(角質層)中的脂類化合物相似，層狀基質的滲透性更接近人體皮膚，可以成功地作為一種篩選工具，以選擇最佳透皮制劑。

3.2 體外透皮

(1)擴散池的種類。目前應用于體外模型透皮擴散試驗的擴散池主要有2種：立式擴散池和臥式擴散池。立式擴散池包括Franz擴散池和改良的Franz擴散池[14]。臥式擴散池是由兩個對稱的玻璃半室組成，皮膚夾在兩個半室之間，角質層的一面作為供給室，另一側為接受室。該裝置具有良好的恒溫攪拌效果，特別適用于較長時間的透皮研究。

(2)皮膚的種類。人類皮膚是體外透皮擴散試驗的最佳皮膚，但不易得到，因此采用動物的皮膚來代替。目前國內外報道中，體外透皮擴散試驗使用的皮膚大部分來自大鼠、家兔、豚鼠、乳豬、猴等。一般認為乳豬、猴與人的皮膚滲透性比較接近，大鼠、家兔和豚鼠等皮膚滲透性大于人體皮膚。王松等[15]通過比較自制莫匹羅星軟膏與市售參比制劑的透皮效果，采用改良的單式Franz擴散池，以巴馬香乳豬皮研究莫匹羅星軟膏的體外透皮實驗皮膚，結果顯示兩組制劑12h內不同時段透皮累計量差異無統計學意義。魏玉等[16]對雙氯芬酸鈉微乳(DS-ME)體外透皮吸收情況進行考察，通過Franz擴散池比較DS-ME與市售DS凝膠經小鼠離體皮膚透皮參數，結果表明DS-ME的穩態滲透率為34.16%、18.62μg/(cm2.h)，滲透系數分別為1.029、0.561cm/h，滯留時間分別為0.1242、0.3672h。

(3)接受介質的選擇。接受介質應該無毒，不與藥物發生反應，選擇的接受介質必須能足夠溶解試驗物質，一般要求符合漏槽條件，即接受液體積為藥物飽和溶液所需體積的3～7倍。在整個實驗過程中，介質始終保持與皮膚的皮下完全接觸，皮膚表面溫度應保持在(32±1)℃。選擇的接受介質必須保證被測物質在介質中的溶解度和穩定性，有時，建議在介質中添加防腐劑(疊氮化鈉)，用于長期皮膚滲透實驗[17]。目前常用的接受介質有生理鹽水、聚乙二醇400(PEG400)、磷酸鹽緩沖液。

李璐等[18]探究復方南星止痛膏活性成分在生理鹽水、pH7.4磷酸鹽緩沖液和30%聚乙二醇不同接受液的透皮擴散情況，利用改良的Franz擴散池，選擇裸鼠為體外透皮實驗皮膚，結果表明以30%聚乙二醇為接收液時，各成分的透皮擴散速率最好。有研究表明[19]不同介質之間的滲透能力存在顯著差異，生理鹽水或緩沖鹽水溶液通常用于親水性物質，對于脂溶性藥物，可向介質中加入不同濃度的PEG400、甲醇、乙醇或表面活性劑。

4 結 語

經皮給藥系統越來越受到制藥工業的重視，它也代表了藥物傳遞研究中最成功和最具創新性的領域。本文主要從經皮給藥系統基礎、經皮吸收促進方法、經皮吸收體外評價三方面進行綜述，根據皮膚結構及生理特點，研究促滲方法使藥物快速、安全、有效透過皮膚屏障。體外模型為篩選一系列藥物制劑、評價皮膚滲透特性和載體系統的作用機制以及估計一系列藥物分子的皮膚轉運等提供了重要工具。