小劑量低分子肝素鈉輔助治療兒童原發性腎病綜合征的臨床療效

黃翠珍

腎病綜合征是以大量蛋白尿（大于3.5 g/24 h）、低白蛋白（小于30 g/L）、高脂血癥和水腫為特征的一類綜合征，分為原發性和其他疾病導致的繼發性兩種類型[1]。原發性腎病綜合征是住院兒童較常見的疾病之一[1]。臨床實踐證明糖皮質激素是緩解該疾病患兒癥狀的最有效藥物，但單獨長期大劑量服用激素會造成激素依賴，增加骨質疏松、高血脂、消化系統潰瘍發生風險，對兒童生長發育造成嚴重影響[2]。近年來對低分子肝素的研究表明，其可以抑制黏附因子、白細胞介素等介導的炎癥反應，減輕血管內皮細胞損傷，并降低原發性腎病綜合征患者血液的高凝狀態，降低蛋白尿水平，因而該藥物逐漸用于原發性腎病綜合征的輔助治療[3]。本研究就單用糖皮質激素和輔助加用小劑量低分子肝素鈉治療原發性腎病綜合征患兒的臨床療效進行分析。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取廣州中醫藥大學金沙洲醫院2015年6月至2017年8月收治的80 例原發性腎病綜合征患兒作為研究對象，按隨機數字表法分為聯合組和常規組，各40 例。聯合組中男25 例，女15 例，單純性原發性腎病綜合征29 例，腎炎性腎病綜合征11 例，平均年齡（5.83 士1.17）歲，平均病程（8.42 士3.29）個月；常規組中男27 例，女13 例，單純性原發性腎病綜合征31 例，腎炎性腎病綜合征9 例，平均年齡（5.66 士1.24）歲，平均病程（8.20 士3.22）個月。兩組患兒性別、疾病類型、年齡、病程比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。具有可比性。

1.2 納入及排除標準

納入標準：1）符合原發性腎病綜合征診斷標準[4]；2）尿蛋白＞3.5 g/24 h，血漿白蛋白＜30 g/L，高脂血癥，水腫；3）均簽署了知情同意書。

排除標準：1）繼發性腎病綜合征；2）嚴重心、肝、腎等臟器功能障礙；3）先天性腎臟疾病；4）凝血功能障礙或存在嚴重出血傾向；5）精神疾病或不愿配合治療。

1.3 治療方法

兩組患兒入院后均給予常規治療，包括抗感染、利尿降壓、營養支持等，并口服醋酸潑尼松龍片（上海信誼藥廠有限公司，國藥準字H31020771，5 mg×100 片）2 mg/（kg·d），3 次/d，待尿蛋白轉陰2 周后調整為2 mg/（kg·d），隔天服用，4 周后依據療效逐級遞減劑量，直至停藥[5-6]。聯合組患兒在常規組基礎上皮下注射低分子肝素鈉（意大利阿爾法韋士曼制藥公司，進口藥品注冊證號H20090246，0.3 ml：3200 IUaXa）100～150 U/（kg·d），1 次/d，持續治療4 周[7]。

1.4 臨床評價

檢測兩組患兒治療前后血清白蛋白、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）以及24 h 尿蛋白定量水平；記錄兩組患兒治療前后凝血活酶時間（APTT）、凝血酶原時間（PT）、血肌酐（SCr）、內生肌酐清除率（Ccr）和尿素氮（BUN）；比較兩組患兒治療有效率和不良反應發生率。臨床療效：完全緩解：癥狀基本消失，尿蛋白＜1.0 g/d，血清白蛋白、TC、TG基本恢復正常，腎功能恢復正常維持3 個月以上；有效：癥狀明顯好轉，尿蛋白為1.0～2.0 g/24 h，血清白蛋白、TC、TG 較治療前有所改善，腎功能恢復正常維持3 個月以上；無效：未達上述標準[8]。治療有效率（%）=（完全緩解例數+有效例數）/總例數×100%。

1.5 統計學分析

采用SPSS 17.0 統計軟件進行數據分析，計量資料以±s表示，兩組間比較用t檢驗，計數資料以百分率表示，兩組間比較用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血清白蛋白、TC、TG 以及24 h 尿蛋白定量比較

治療后兩組患兒血清白蛋白較治療前明顯增高，且聯合組較常規組增高更為明顯，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患兒的TC、TG 以及24 h尿蛋白定量較治療前明顯下降，且聯合組較常規組下降更為明顯，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 兩組APTT、PT、SCr、Ccr 和BUN 比較

治療后兩組患兒的APTT 和PT 與治療前比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組患兒的Ccr 較治療前明顯升高，且聯合組升高更為明顯，差異有統計學意義（P＜0.05），兩組患兒的SCr、BUN 較治療前明顯降低，且聯合組降低更為明顯，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表1 兩組患兒血清白蛋白、TC、TG 以及24 h 尿蛋白定量比較(±s)

表1 兩組患兒血清白蛋白、TC、TG 以及24 h 尿蛋白定量比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

組別 例數 血漿白蛋白(g/L) TC(mmol/L) TG(mmol/L) 24 h 尿蛋白定量(g/L) 常規組 40 治療前 20.03±5.71 8.37±2.66 4.84±2.20 7.88±2.41 治療后 33.92±4.80a 6.30±1.15a 3.36±1.29a 2.53±1.34a 聯合組 40 治療前 19.83±5.42 8.18±2.70 4.79±2.11 7.69±2.57 治療后 38.27±4.11ab 5.44±1.21ab 2.61±1.04ab 1.93±0.98ab

表2 兩組患兒APTT、PT、SCr、Ccr 和BUN 比較(±s)

表2 兩組患兒APTT、PT、SCr、Ccr 和BUN 比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

組別 例數 APTT(s) PT(s) SCr(μmol/L) Ccr(mml/min) BUN(mmol/L) 常規組 40 治療前 34.25±1.41 11.86±0.89 95.89±12.65 54.43±5.04 8.83±0.85 治療后 34.03±1.52 12.01±0.83 81.53±8.02a 59.15±4.43a 8.16±0.52a 聯合組 40 治療前 34.60±1.36 12.10±0.74 96.17±12.31 54.24±5.11 8.79±0.92 治療后 34.11±1.28 12.35±0.82 76.22±7.76ab 65.73±6.07ab 7.18±0.40ab

2.3 兩組臨床療效和不良反應發生率比較

聯合組患兒完全緩解25 例，有效13 例，無效2 例，治療有效率為95.00%（38/40）；其中皮下瘀斑1 例，消化道出血2 例，不良反應發生率為7.50%（3/40）。對照組患兒完全緩解18 例，有效13 例，無效9 例，治療有效率為77.50%（31/40）；其中皮下瘀斑1 例，肝腎損傷1 例，不良反應發生率為5.00%（2/40）。聯合組治療有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），兩組患兒不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

兒童原發性腎病綜合征多見于3～6 歲兒童，是兒童最常見的腎臟疾病之一，是由于不同病理類型的腎小球病變導致腎小球濾過膜通透性增高，使血漿白蛋白被濾出，產生大量蛋白尿，進而引起低蛋白血癥、水腫、高血脂等一系列病理生理改變[9-10]。白蛋白的過多丟失可導致患兒機體免疫力下降和血液高凝狀態，易誘發感染和血栓栓塞等嚴重并發癥發生[11]。其病程反復遷延，給患兒家庭造成沉重負擔。及時有效改善腎小球濾過功能，減少蛋白質丟失，緩解血液高凝狀態，是治療本疾病的關鍵。

糖皮質激素是臨床上應用最為廣泛的抗炎和免疫抑制劑，可以抑制免疫性炎癥反應和病理性免疫反應，有效緩解因感染或自身免疫機制造成的腎小球病變，改善腎小球濾過功能[12]；此外糖皮質激素還可以通過抑制炎癥和免疫反應來減少醛固酮和抗利尿激素分泌，產生利尿、消除蛋白尿的作用。低分子量肝素鈉具有抗凝血酶Ⅲ依賴性抗Xa 因子活性，藥效學研究表明低分子量肝素鈉對動、靜脈血栓的形成有抑制作用，能刺激內皮細胞釋放組織因子凝血途徑抑制物、纖溶酶原活化物，但不影響血小板聚集和纖維蛋白原與血小板結合，在發揮抗栓作用時，出血的可能性較小。無致突變作用，亦不影響生殖功能和胚胎發育。其藥代動力學由其血漿抗Xa 因子活性確定，皮下注射后3 h 達血漿峰值，然后下降，但至24 h 仍可監測，半衰期約3.5 h，皮下注射生物利用度接近98%。低分子量肝素鈉是由普通肝素經酶解聚得到的低分子量肝素，與普通肝素比較，其不僅可以改善血液高凝狀態，且具有抑制血栓形成作用，具有出血傾向少、生物利用率高的優點[13]。低分子量肝素鈉能夠抑制血液中黏附分子、白細胞脫顆粒等導致的炎癥反應，保護血管內皮免受血小板和白細胞損傷，既能降低原發性腎病綜合征患者血液的高凝狀態，又能保護患者的血管內皮免受炎癥介質損傷，在腎病綜合征患者治療中有重要作用[14]。

本研究結果表明，治療后兩組患兒的血清白蛋白、Ccr 較治療前明顯增高，輔助應用低分子量肝素鈉患兒增高更為明顯；兩組患兒的TC、TG、24 h尿蛋白定量、SCr、BUN 較治療前明顯下降，輔助應用低分子量肝素鈉患兒下降更為明顯；兩組患兒的APTT 和PT 與治療前比較，差異無統計學意義；輔助應用低分子量肝素鈉的患兒治療有效率明顯高于常規治療者，且兩組患兒不良反應發生率比較差異無統計學意義。糖皮質激素強大的抗炎作用可以抑制炎癥反應對腎小球濾過膜的破壞，改善腎小球濾過功能和腎功能，同時減少醛固酮和抗利尿激素分泌，從而促進利尿和減少蛋白尿。低分子量肝素鈉作為普通肝素的低分子片段，不僅可以發揮肝素抗凝抗血栓作用，也可以發揮抗炎抗細胞黏附機制，且不良反應較小，從而保護血管內皮，保護腎小球濾過膜，從而減少蛋白尿。可見在常規應用糖皮質激素治療基礎上輔助應用低分子量肝素鈉可以顯著提高療效，且安全性較高，與黃茂等[15]的研究一致。

綜上所述，小劑量低分子量肝素鈉輔助常規激素治療原發性腎病綜合征，能夠明顯改善患兒腎功能，降低血脂，提高治療有效率，且不影響患兒的凝血功能，不增加不良反應發生率。