1例HIV-PJP患者的藥學監護探討

王玥媛 陳昆 劉夢穎 方潔

摘 要 目的：探討人類免疫缺陷病毒（HIV）患者繼發耶氏肺孢子菌肺炎（PJP）重癥感染患者的抗感染治療和藥學監護策略。方法：臨床藥師參與1例HIV合并PJP導致呼吸衰竭患者的治療，協助醫生制定給藥方案，從治療藥物監測（TDM）、劑量調整、療效觀察和不良反應監測等方面進行藥學監護。結果：患者接受標準劑量復方磺胺甲噁唑（SMZ-TMP）治療后，藥物濃度達到理想靶值，癥狀得到了有效的控制，突發嚴重腹瀉后SMZ-TMP監測濃度顯著下降，導致病情的反復。結論：重癥感染的患者病情復雜多變，臨床藥師運用TDM能夠協助臨床優化治療方案。

關鍵詞 復方磺胺甲噁唑 治療藥物監測 耶氏肺孢子肺炎 藥學監護

中圖分類號：R519.8； R512.91 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2020）23-0101-04

A case report of one HIV-PJP patient： discussion on pharmaceutical care

WANG Yueyuan1，2*， CHEN Kun3， LIU Mengying4， FANG Jie2**

（1. Department of Pharmacy， Personalized Drug Therapy Key Laboratory of Sichuan Province， Sichuan Academy of Medical Sciences， Sichuan Provincial Peoples Hospital， the Hospital affiliated to University of Electronic Science and Technology of China， Chengdu 610072， China； 2. Department of Pharmacy， Ruijin Hospital affiliated to School of Medicine， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200025， China； 3. Department of Pharmacy， the Hospital affiliated to Southwest Medical University， Sichuan Luzhou 646000， China； 4. Department of Pharmacy， Nanjing Drum Tower Hospital affiliated to Medical College of Nanjing University， Nanjing 210008， China）

ABSTRACT Objective：To explore anti-infective treatment and pharmaceutical care strategies for a patient with severe infection of Pneumocystis jirovecii pneumonia （PJP） secondary to human immunodeficiency virus （HIV）. Methods： Clinical pharmacist participated in the treatment of a patient with respiratory failure caused by HIV combined with PJP， assisted the doctor in formulating the drug administration plan， and performed pharmaceutical care in terms of therapeutic drug monitoring（TDM）， dose adjustment， efficacy observation and adverse reaction monitoring. Results： After receiving the standard dose of trimethoprim-sulfamethoxazole （SMZ-TMP）， the drug concentration reached the target value and symptoms were controlled. However， the SMZ-TMP concentration decreased significantly after severe diarrhea， which led to the recurrence of the disease. Conclusion： Clinical pharmacists can assist the clinical physician in developing and optimizing the treatment plan by TDM since the conditions of patients with severe infections are complicated and changeable.

KEy WORDS SMZ-TMP； TDM； PJP； pharmaceutical care

耶氏肺孢子菌肺炎（Pneumocystis jirovecii pneumonia，PJP）是耶氏肺孢子菌引起的急性或亞急性肺炎，最初可能僅表現為呼吸困難，但隨后出現發熱、干咳，伴有明顯呼吸急促，最終導致呼吸衰竭死亡[1]。耶氏肺孢子菌是一種機會性病原體，是免疫功能低下者，特別是人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染導致的獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immune deficiency syndrome，AIDS）患者和器官移植者、血液惡性腫瘤患者及接受免疫抑制治療患者罹患肺炎的重要原因[2]。

隨著艾滋病的流行，PJP發病率急劇上升，抗肺孢子菌預防用藥和高效的抗逆轉錄病毒藥物聯合治療（highly active antiretroviral therapy，HAART）的引入使其發病率有所下降。但其起病隱匿，疾病進展快，仍然是艾滋病相關死亡的重要原因[3]。本研究為臨床藥師參與的1例HIV-PJP患者藥學監護案例，現分析如下。

1 病史摘要

患者，男性，29歲，身高178 cm，體重60 kg。2周前無明顯誘因出現咳嗽、發熱、氣促，伴乏力，咳少量白色黏痰，自覺發熱但未測量體溫。1 d前突發意識喪失，氣促明顯，至急診科就診。體溫（T）37.5 ℃，予雙相氣道正壓通氣（biphasic positive airway pressure，BIPAP）輔助呼吸。胸部CT提示：兩肺滲出及索條影；兩肺間質性改變；兩側胸膜增厚粘連、胸腔少量積液；縱膈多發淋巴結腫大。予亞胺培南西司他丁1.0 g q12h，去甲萬古霉素0.4 g q12h，甲強龍40 mg qd，為求進一步治療，以“重癥肺炎”收入呼吸重癥病房（RICU）。

1）既往史 否認高血壓、糖尿病等慢性病史；否認肝炎、結核等傳染病史。

2）體格檢查 T 36.5 ℃，脈搏132次/min，呼吸40次/min，血壓140/85 mmHg，兩肺呼吸音低，兩肺少量濕啰音。

3）入院輔助檢查 血常規：白細胞計數（WBC）11.86×109/L，中性粒細胞比例（N%）94.5%，淋巴細胞比例（L%）3.0%；C反應蛋白（CRP）129 mg/L；動脈血氣分析（BIPAP輔助呼吸）：pH 7.34、PaO2 15.91 kPa、PaCO2 5.32 kPa、SaO2 98%；艾滋病毒抗體（初篩）：陽性（+），送疾控中心確認。

4）入院診斷 ①重癥肺炎；②呼吸衰竭；③膿毒血癥。

2 治療經過

入院后予美羅培南1g q6h ivgtt、更昔洛韋250 mg q12h ivgtt。臨床藥師建議給予磺胺甲噁唑（sulfamethoxazole，SMZ）與甲氧芐啶（trimethoprim，TMP）的復方制劑（SMZ-TMP）1.44 g q6h胃管內注入。入院第3日，T 36.6 ℃，WBC 19.70×109/L，查患者細胞免疫：CD4+ T淋巴細胞：8個/ml；咽拭子真菌細菌培養無生長。入院第5日，血清樣本第二代測序（nextgeneration sequencing，NGS）結果：耶氏肺孢子菌（匹配特征序列數3 097），巨細胞病毒（cytomegalovirus，CMV）（匹配特征序列數443）。入院第6日，T 37.4 ℃，WBC 17.74×109/L，胸部X射線檢測結果及感染指標較前好轉，結合此前咽拭和當日血培養病原學陰性結果，停用美羅培南，換用頭孢曲松2 g qd ivgtt；臨床藥師監測SMZ-TMP血藥濃度。入院第11天疾控中心復查結果：HIV-1抗體陽性；再次監測SMZ-TMP濃度，SMZ結果分別為130.084 mg/L和147.941 mg/L，均達目標濃度。患者主訴惡心、嘔吐等胃腸道反應嚴重，臨床藥師建議SMZ-TMP口服劑量減為1.44 g q8h；復查細胞免疫：CD4+ T淋巴細胞：5個/ml。入院第13天，患者進食冰淇淋后出現嚴重腹瀉，至第14日未改善，T：37.5 ℃，WBC： 25.09×109/L，加用慶大霉素8萬單位tid、甲硝唑400 mg tid po。入院第15天，患者在BIPAP純氧氣支持下SaO2下降至90%，家屬提出轉運回當地醫院治療的意愿，為保障轉運途中的呼吸支持行氣管插管輔助呼吸。入院第16天，加用艾考恩丙替（捷扶康）1片qd。入院第17天，T 36.9 ℃，WBC 19.44×109/L，感染指標較前好轉，腹瀉癥狀明顯減輕，轉當地醫院繼續治療。轉院后5 d患者復查血NGS未查見肺孢子菌序列，PJP治療成功。住院期間重要臨床指標見圖1。

3 分析討論

3.1 HIV患者肺孢子菌肺炎的治療方案

PJP的治療藥物包括復方磺胺甲噁唑、卡泊芬凈、克林霉素、伯氯喹、氨苯砜和噴他脒[4]，由于早期臨床試驗中明確的治療效果，SMZ-TMP仍然是HIV患者預防和治療PJP的首選藥物[5-7]。

患者HIV抗體初篩陽性，為PJP感染的高風險人群，同時患者有發熱和呼吸困難的癥狀，結合患者胸部CT符合PJP影象學特征，所以對該患者立即啟動了抗PJP治療。肝腎功能正常的成人SMZ-TMP用于PJP的劑量為SMZ 75～100 mg/（kg·d）、TMP 15～20 mg/（kg·d），分3～4次用，療程一般21 d[6]。SMZ在肝臟發生乙酰化后與葡萄糖醛酸結合經尿液排泄，TMP則主要以原型經尿液排泄，腎功能受損會導致半衰期延長，需要進行劑量調整[8]。本例患者住院期間腎功能無異常，故其初始劑量為3片q6h胃管內注入[SMZ 80 mg/（kg·d），TMP 16 mg/（kg·d）]。

3.2 重癥患者SMZ-TMP的藥代動力學/藥效動力學變化

重癥感染患者常伴有毛細血管滲透性增加，出現液體過負荷。同時低蛋白血癥使大量液體進入第三間隙，親水性藥物的表觀分布容積（apparent volume of distribution，Vd）增大；高蛋白結合率藥物游離濃度增加，Vd增大，清除增加，血藥濃度降低；重癥患者還可能出現急性腎功能損害，藥物清除率降低，引起潛在毒性及代謝產物的積累[9]。重癥患者也可能出現腎功能亢進，對藥物清除增強，導致治療失敗[10]。

患者住院第14天起出現了明顯的液體正平衡，四肢查見凹陷性水腫；入院第15、17天血清白蛋白（albumin，ALB）分別為30、28 g/L，伴低蛋白血癥。磺胺類藥物廣泛分布在全身組織和體液中，液體量增多導致Vd的增加，外周體液中的藥量增多，血藥濃度和肺組織藥物濃度下降。患者的腹瀉為進食冰淇淋后出現，也不排除長期使用廣譜抗菌藥物導致的腸道微生態失衡，引起胃腸功能紊亂。胃腸功能的紊亂造成SMZ-TMP吸收障礙，導致血藥濃度降低。

3.3 SMZ-TMP的藥物濃度監測及用量調整

在HIV患者中，SMZ-TMP不良反應發生率相對較高，常見的不良反應包括皮疹、發熱、白細胞減少和高鉀血癥，與給藥劑量存在一定的相關性[11-12]。重癥PJP患者中可以采用TDM進行血藥濃度測定。Hughes等 [13]和梅奧微生物治療指南[14]建議將SMZ的峰濃度維持在100～150 mg/L可取得較好的效果。《2016歐洲白血病感染會議指南》[15]中推薦SMZ濃度為100～200 mg/L。

分別于入院第6天、11天測得SMZ血藥峰濃度為130.084 mg/L和147.941 mg/L，均處于推薦范圍之內。考慮患者訴惡心等癥狀，臨床藥師建議將SMZ-TMP口服劑量調整為1.44 g q8h。此后患者病情變化突然、家屬要求轉院治療等原因未能按照原計劃進行監測，僅在患者轉院前獲得患者第3次SMZ血藥峰濃度，結果為 65.54 mg/L。入院第15天，患者出現SaO2下降。患者的藥代動力學/藥效動力學變化和劑量減少導致血藥濃度偏低，可能是治療中PJP癥狀反復的重要原因。加用消化道感染藥物后患者感染指標明顯下降，可推測消化道功能的逐步恢復，有助于SMZ-TMP濃度的糾正。

3.4 HIV患者的抗逆轉錄病毒治療

在預防藥物和抗逆轉錄病毒治療廣泛應用的現狀下，PJP病例大多發生在對HIV感染不知情或治療中斷，及免疫抑制晚期（CD4+ T淋巴細胞<100個/ml）的病人當中[16]。早期開始接受HAART的患者，HIV的進展和死亡率顯著低于較晚接受HAART的患者[17]，所以HIV機會性感染患者應盡早開始抗病毒治療，通常在抗PJP治療的2周內進行[6-7]。本例患者自述規律服用抗HIV藥物9年，本次由于新冠病毒疫情等復雜原因停藥3個月。住院期間CD4+ T淋巴細胞計數檢查結果也表明患者體內的病毒控制不佳。HIV患者既往應在定點醫療機構進行救治，此次由于新冠病毒疫情的特殊原因，患者的確診流程有所延遲，在本院進行了住院治療；同時臨床醫生和藥師對于該疾病的診療有所局限，故抗病毒治療啟動較晚。

4 小結

本文患者為抗HIV治療中斷后發生機會性感染的青年患者，臨床藥師協助臨床醫師完成抗感染方案的制定，結合TDM做好用藥監護。監測結果提示重癥感染的患者由于多器官功能的紊亂，病情復雜多變，藥物的代謝動力學可能發生改變，常規的藥物劑量可能導致治療的失敗。臨床藥師可運用藥學知識結構特長，通過TDM評估藥物療效、監測不良反應，為臨床制定合理的治療方案提供幫助。

參考文獻

[1] Kasper DL， Fauci AS. 哈里森感染病學（中文第1版）[M].上海： 上海科學科技出版社， 2019：944-947.

[2] Bienvenu AL， Traore K， Plekhanova I， et al. Pneumocystis pneumonia suspected cases in 604 non-HIV and HIV patients[J]. Int J Infect Dis， 2016， 46： 11-17.

[3] Arshad V， Iqbal N， Saleem HA， et al. Case of undiagnosed pneumocystis pneumonia （PCP） [J/OL]. BMJ Case Rep， 2017， 2017： bcr2017221871. doi： 10.1136/bcr-2017-221871.

[4] 李侗曾， 梁連春. 肺孢子菌肺炎的治療進展[J]. 國際呼吸雜志， 2020， 40（2）： 151-155.

[5] Safrin S， Finkelstein DM， Feinberg J， et al. Comparison of three regimens for treatment of mild to moderate Pneumocystis carinii pneumonia in patients with AIDS. A double-blind， randomized， trial of oral trimethoprimsulfamethoxazole， dapsone-trimethoprim， and clindamycinprimaquine. ACTG 108 Study Group[J]. Ann Intern Med， 1996， 124（9）： 792- 802.

[6] 中華醫學會感染病學分會艾滋病丙型肝炎學組，中國疾病預防與控制中心.中國艾滋病診療指南（2018版）[J].中華傳染病雜志， 2018， 36（12）： 705-724.

[7] Panel on Opportunistic Infections in HIV-Infected Adults and Adolescents. Guidelines for the prevention and treatment of opportunistic infections in HIV-infected adults and adolescents： recommendations from the Centers for Disease Control and Prevention， the National Institutes of Health， and the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America[EB/OL]. [2020-09-29]. https：// clinicalinfo.hiv.gov/en/guidelines/adult-and-adolescentopportunistic-infection/pneumocystis-pneumonia？view=full.

[8] 桑福德. 熱病：桑福德抗微生物治療指南第48版[M]. 北京： 中國協和醫科大學出版社， 2019： 230-231.

[9] Owen EJ， Gibson GA， Buckman SA. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of antimicrobials in critically ill patients[J]. Surg Infect， 2018， 19（2）： 155-162.

[10] Udy A， Boots R， Senthuran S， et al. Augmented creatinine clearance in traumatic brain injury[J]. Anesth analg， 2010， 111（6）： 1505-1510.

[11] Hughes WT， LaFon SW， Scott JD， et al. Adverse events associated with trimethoprim-sulfamethoxazole and atovaquone during the treatment of AIDS-related Pneumocystis carinii pneumonia[J]. J Infect Dis， 1995， 171（5）： 1295-1301.

[12] 曹明雪， 朱麗麗， 蔡華丹. 復方磺胺甲噁唑片在人類免疫缺陷病毒感染者中的不良反應分析[J]. 中國醫院用藥評價與分析， 2019， 19（6）： 647-650； 655.

[13] Hughes WT， Feldman S， Sanyal SK. Treatment of Pneumocystis carinii pneumonitis with trimethoprimsulfamethoxazole[J]. Can Med Assoc J， 1975， 112（13 Spec No）： 47-50.

[14] Wilson JW， Estes LL. Mayo Clinic Antimicrobial Therapy： Quick Guide[M]. Rochester， MN： Mayo Clinic Scientific Press， 2008： 262-264.

[15] Maschmeyer G， Helweg-Larsen J， Pagano L， et al. ECIL guidelines for treatment of Pneumocystis jirovecii pneumonia in non-HIV-infected haematology patients[J]. J Antimicrob Chemother， 2016， 71（9）： 2405-2413.

[16] Wolff AJ， ODonnell AE. Pulmonary manifestations of HIV infection in the era of highly active antiretroviral therapy[J]. Chest， 2001， 120（6）： 1888-1893.

[17] Zolopa A， Andersen J， Powderly W， et al. Early antiretroviral therapy reduces AIDS progression/death in individuals with acute opportunistic infections： a multicenter randomized strategy trial[J/OL]. PLoS One， 2009， 4（5）： e5575. doi： 10.1371/journal.pone.0005575.