結節性類天皰瘡研究進展

姚香君 王再興

安徽醫科大學第一附屬醫院皮膚性病科，合肥，230032

1981年Yung報道了一位皮損為結節性癢疹的59歲女性，并命名該病為結節性類天皰瘡(PN)。本病并非簡單的結節性癢疹合并類天皰瘡，而是類天皰瘡一個罕見的亞型，由于皮損不典型，導致臨床上很難診斷，容易誤診為結節性癢疹。本文梳理了近年來的相關文獻，從以下幾個方面對該病進行介紹。

1 流行病學

目前國內有完整臨床資料的報道共37例，男女比例為1∶1(男性患者19例，女性患者18例)，以中老年患者常見，年齡最小的患者為18歲女性，已有報道的合并癥為糖尿病、高血壓、嗜酸粒細胞增多癥，其中1例有腫瘤病史[1]。而國外有學者統計顯示該病男女比例為1.8∶1，平均發病年齡為66.2歲[2]，最小的患者年僅11歲[3]。黃種人和黑種人占國外已有報道的49%。有三分之一的患者合并自身免疫性疾病[2]，包括自身免疫性甲狀腺炎、類風濕性關節炎[4]等，同樣的也有少數合并糖尿病、銀屑病、嗜酸性細胞增多癥[5]，也有患者既往有皮膚病病史如濕疹[6,7]。

2 病因及發病機制

目前該病的發病機制尚不清楚，可能與藥物、自身免疫、其他疾病[8]等相關，但大部分患者病因尚不明確。Yoshimoto等[9]命名了該病，認為由反復刮擦皮膚和基底膜的物理創傷誘導類天皰瘡自身抗體的產生。有學者報道了一例患者在結節性癢疹發生20個月后BP180 IgG抗體轉陽，考慮到患者反復搔抓引起皮膚糜爛，故認為刮擦和局部炎癥導致基底膜上的新表位暴露，最終導致類天皰瘡抗體的產生，但這仍無法解釋為什么部分患者在出現癢疹之前出現水皰；除相關物理因素外，有學者發現常用的降壓藥物硝苯地平導致結節性類天皰瘡[10]，也有研究者報道了一例使用依那西普導致的結節性類天皰瘡，該患者在使用依那西普治療類風濕性關節炎期間出現結節性癢疹，后確診為結節性類天皰瘡，停用依那西普后皮損消退，研究者認為TNF-α抑制劑可能選擇性抑制細胞毒性T細胞反應進而導致抗體產生[7]。Amber等[11]報道了一例在進行了數次補骨脂素聯合A波段紫外線(PUVA)治療后結節性癢疹患者出現了水皰，認為PUVA加速了患者結節性癢疹演變成水皰的進程。

作為大皰性類天皰瘡一個亞型，BP180和BP230在結節性類天皰瘡中也是特異性抗體，直接免疫熒光(DIF)提示BP180和BP230均可為陽性，定量也明顯高于正常值(131.82 U/mL和55.5 U/mL)[12],近年來的報道中BP180和BP230多采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測，此方法也可用于測定隨訪患者的自身抗體。有學者報道了一例進行了兩次皮膚活檢的結節性類天皰瘡，患者在2個月內四肢及軀干出現了結節性癢疹伴有表皮脫落，首次行活檢病理提示角化過度、角化不全且炎性細胞浸潤真皮層，同一皮損處的DIF陰性，BP180和BP230也是陰性，但伴有血清IgE的升高(2002.9 IU/ml)。2個月后患者出現蕁麻疹斑塊，不伴水皰，新皮損處的病理活檢提示局灶性角化不全、海綿狀突、表皮下大皰以及淋巴細胞和中性粒細胞浸潤。DIF顯示沿基底膜的線性C3沉積物，同時血清中BP180為陰性，BP230抗體陽性(79.0 U/mL)[6]。Zhang等[13]檢測了一例診斷結節性類天皰瘡患者的循環IgG，BP180和BP230存在明顯異常(134 U/mL和104 U/mL)。Hattori等[6]報道了一例有6年大皰性類天皰瘡病史的67歲女性BP180滴度范圍為20～50 U/mL，其四肢及軀干出現結節性癢疹，結合病理結果后診斷為結節性類天皰瘡，此時患者BP180滴度輕度升高，范圍為40～50 U/mL。可見BP180和BP230的定量與定性都與結節性類天皰瘡有著密切的相關性，但有病例報道提示結節性類天皰瘡也可出現前述兩者其一陽性的情況[14]。此外，結節性類天皰瘡中自身抗體識別的靶表位是BP180 NC16A結構域內的MCW-1區域，也有學者認為出現水皰與BP180 NC16A結構域是否陽性并無一致性，但此為個案報道，進一步證實仍需要一定樣本量[14]。有趣的是，除外BP180和BP230，血清IgE水平也與結節性類天皰瘡有一定的關系。有學者報道了一例因銀屑病皮疹復發就診的患者，查血清IgE 14 609 IU/mL，治療過程中出現大量的結節性癢疹隨后伴有水皰，診斷為結節性類天皰瘡，復測血清IgE大于150 000 IU/mL，治療后4個月血清IgE降至5274 IU/mL[9]，但具體相關性仍需要進一步研究證實。比較少見的是，Asahina等[15]報道了一例結節性類天皰瘡患者皮膚活檢DIF中提示BP180 NC16A結構域IgE抗體陽性而IIF檢測到BP230 IgA，作者認為前者抗體與疾病活動度相關，而IgA抗體可通過交聯IgA免疫球蛋白受體(FcαRI)募集中性粒細胞，推測IgA抗體可能與中性粒細胞浸潤相關。

3 臨床表現

皮疹主要為結節性癢疹，可以與水皰同時出現，也可早于或晚于水皰，潛伏時間平均為23.6個月[2]，水皰可出現在皮損處或者累及正常皮膚，尼氏征陰性[10]；患者也可表現為僅有結節性癢疹。比較少見的是，Hattori等[6]報道一例女性患者，6年前患者皮損表現為紅斑和水皰，完善病理后診斷為大皰性類天皰瘡，而此次就診原因為癢疹，且癢疹在患者紅斑和水皰消退后出現，最終診斷為結節性類皰瘡。臨床表現不夠典型，這一點恰恰是該病在臨床上難以診斷的原因。皮疹多分布于四肢及軀干，也有個案報道提示口腔黏膜[15]、頭皮[16]的累及，口腔黏膜的累及并沒有大皰性類天皰瘡常見。

4 診斷與鑒別診斷

由于該病于臨床上很難診斷，故需要借助病理、免疫熒光、鹽裂[9，17]及ELISA的結果。皮損方面，有學者比較結節性類天皰瘡和結節性癢疹的病例報道得出：相比于結節性癢疹，結節性類天皰瘡的皮疹可有紅斑，而且大多數病灶顯示出更大的糜爛和潰瘍區域。但本病皮疹不典型，需要與結節性癢疹鑒別。結節性類天皰瘡病理表現多與大皰性類天皰瘡一致[17]。典型表現為角化過度、棘層肥厚、海綿狀血管擴張、表皮下基底膜帶大皰形成以及真皮層可見嗜酸粒細胞、中性粒細胞和淋巴細胞多種炎性細胞浸潤，而結節性癢疹病理表現主要為表皮嵴不規則地向真皮增生，真皮內非特異性炎癥[18]。另外，該病的DIF在病灶周圍皮膚的基底膜區域有IgG(包括IgG1、IgG2、IgG4)和/或C3的線性沉積，間接免疫熒光(IIF)提示抗基底膜抗體IgG滴度升高，可有少見的IgA，鹽裂間接免疫熒光檢查則顯示抗體在表皮側沉積[3]。Matsudate等[16]認為該病病理表現基底角質形成細胞的空泡變性、嗜酸粒細胞浸潤以及BP180陽性(強調使用ELISA)對于鑒別結節性癢疹還是結節性類天皰瘡中有指導意義。值得注意的是，結節性癢疹的老年患者，BP180和/或BP230可為陽性，特點是滴度偏低(尤其是BP180滴度小于30 U/mL)，DIF或者鹽裂表現為檢測不到基底膜區域IgG，故需要結合DIF和鹽裂的結果，排除假陽性的情況[19，20]。

5 治療

有學者研究了12位結節性癢疹及3位結節性類天皰瘡患者聯合使用非索非那定、孟魯斯特鈉的效果，73.3%的患者體現了療效，2位結節性類天皰患者在治療過程中皮損面積及瘙癢程度均有不同程度的下降[21]。但結節性類天皰瘡治療仍缺乏規范全面的大數據研究。其常用的治療方案為系統性使用糖皮質激素，常用的有甲潑尼龍、潑尼松龍，逐漸減至小劑量維持，有時需要聯合使用免疫抑制劑如硫唑嘌呤[22]、氨苯砜[6]、環磷酰胺等[3，12]，也可聯合鹵米松霜劑或丙酸氯倍他米松乳膏外涂[13]，有學者選擇糖皮質激素聯合窄帶紫外線B光線療法[6]。若治療效果不佳，有學者選擇使用靜脈注射人免疫球蛋白沖擊治療(2 g/kg，每次5天，連續使用5個療程)。有個案報道中學者使用磺胺甲氧噠嗪[23]或孟魯斯特鈉聯合鹽酸非索非那定[2]有一定療效。比較特殊的是，有學者報道一例罕見的FOXP3基因突變導致的X性連鎖多內分泌腺病、腸病伴免疫失調綜合征(IPEX)，在全身出現結節性癢疹診斷為結節性類天皰瘡后使用利妥昔單抗(375 mg/m2)治療，皮疹得到緩解[24]。但這一治療方案是否成為常規方案仍待進一步研究。

總而言之，臨床上對于有廣泛結節性癢疹的老年患者，尤其是對局部外用糖皮質激素無效的患者,都應當考慮到本病的可能，予以完善相關病理及自身抗體的檢測。該病的相關發病機制、治療等尚未完全明確或完善，有待大數據的進一步研究和證實。