BNP/NT-proBNP檢測在冠心病中的應用研究進展

劉薇拉，劉丹丹

冠心病在臨床上常分為穩定性冠心病和急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)。ACS是一類兇險的心血管疾病，包括ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)和不穩定型心絞痛(UA)。近年來，冠心病的發病率逐年增高，盡管治療措施有了很大的進步，但其并發心力衰竭或左心室功能不全仍然是臨床醫生面臨的難題。因此，早期診斷ACS、早期識別較差預后的冠心病病人非常重要。腦鈉肽(BNP)和N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)是國際公認的判斷心力衰竭的重要指標，近年來，越來越多的研究證明BNP/NT-proBNP在冠心病的早期診斷、預后評價、危險分級方面具有重要的價值，有關BNP/NT-proBNP在ACS中的應用更是研究熱點。

1 冠心病病人BNP/NT-proBNP的病理生理變化

BNP是由32個氨基酸組成的多肽類神經激素，1988年首次由日本學者Sudoh等[1]在豬腦中發現。BNP基因位于lp36.2，含有3個外顯子和2個內含子，由于其mRNA 3′端轉錄區含有不穩定的AUUUAA重復序列，致使BNP的mRNA轉錄頻率很高，能在短期內大量合成BNP[2]。

BNP基因轉錄翻譯為含134個氨基酸的BNP前體蛋白(pre-proBNP)，切去N端26個氨基酸的信號肽后，變成含108個氨基酸的BNP前體肽(pro-BNP)。釋放入血后在活化酶的作用下pro-BNP裂解為含76個氨基酸無活性的直線NT-ProBNP和32個氨基酸的C末端活性環狀BNP[3]。

正常人體中NT-proBNP和BNP主要分布于腦、心臟、肺等部位，以心臟的含量最高。BNP具有拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統、利尿、利鈉、擴張血管及抑制交感神經等作用，而NT-proBNP無生物活性。在心力衰竭時，左心室的容量負荷和壓力負荷增加，心肌細胞大量分泌BNP和NT-proBNP，使其水平顯著增加，因此，BNP和NT-proBNP為臨床心力衰竭的診斷提供了一個方便快捷的檢測手段，具有重要的臨床意義，已成為國際公認的診斷心力衰竭的心肌標志物[4]。

BNP和NT-proBNP在室壁壓力增大時合成和分泌增加，有研究表明，缺血、缺氧也可直接促進心肌細胞分泌BNP和NT-proBNP。冠心病病人心肌缺血時，缺血心肌局部收縮受到抑制，從而牽拉缺血組織周圍的正常心肌細胞，致使合成釋放NT-proBNP和BNP[5]。NT-proBNP和BNP的釋放雖是等量的，但由于BNP的半衰期約為20 min，而NT-proBNP的半衰期為60～120 min，所以在心臟功能受損時， NT-proBNP比BNP升高更明顯，因此，臨床檢測中NT-proBNP較BNP更具有實用性[6]。

2 BNP/NT-proBNP在冠心病診療中的應用

近年來，研究發現，BNP/NT-proBNP的分泌與心肌缺血密切相關，而冠心病以進行性心肌缺血為特點。Hama等[7]通過建立大鼠心肌梗死模型發現，BNP基因合成水平不僅在梗死區升高，在梗死區周圍心肌組織中BNP基因合成也增加，在大鼠模型中，心肌梗死與UA均能導致BNP水平升高。除了動物實驗模型的依據外，也有人類心肌缺血模型支持心肌缺血導致BNP升高的觀點，De-Lemos等[8]研究發現，BNP/NT-proBNP分泌對心肌缺血極為敏感，BNP/NT-proBNP水平能反映缺血損傷的范圍和嚴重程度，急性心肌梗死(AMI)組發病24 h內 BNP血漿水平明顯升高，顯著高于正常對照組(P<0.01)，NSTEMI組高于UA組，表明BNP隨著病變程度加重而升高。丁麗等[9]研究發現NT-proBNP對于心血管疾病特別是ACS具有很好的診斷價值，ACS組NT-proBNP水平顯著高于正常對照組(P<0.001)和其他心血管疾病組(P<0.05)，NT-proBNP水平與心功能分級有相關性，進一步證明了NT-proBNP的診斷價值。

3 BNP/NT-proBNP在冠心病危險分級中的應用

越來越多的證據顯示，BNP/NT-proBNP的分泌量顯著增加與冠心病的嚴重程度密切相關[10]。Casco等[11]發現不同程度的動脈硬化病人BNP水平不同，BNP水平與粥樣硬化的嚴重程度呈正相關。Weber等[12]研究發現，在因為肌鈣蛋白水平正常而被認為低風險的可疑ACS病人中，血漿 NT-proBNP水平> 474pg/mL的冠心病病人被認為高風險。所以，血漿NT-proBNP水平的測定應被常規用于肌鈣蛋白水平正常的冠心病病人的危險分級。尤其在癥狀不典型、心電圖及肌鈣蛋白無明顯改變且不能行冠狀動脈造影檢查時，可將NT-proBNP作為冠心病的一種輔助診斷標志物[13]。

大量臨床調查顯示，ACS病人的血漿NT-proBNP濃度與心肌缺血或梗死的面積及冠狀動脈狹窄的程度、部位、支數等反映心肌缺血程度的指標密切相關。王笑顏等[14]研究表明，ACS病人中三支病變組血漿BNP濃度高于雙支、單支病變組，雙支病變組高于單支病變組，Gensini評分≥20分組高于Gensini評分<20分組，差異均有統計學意義(P<0.05)。

4 BNP/NT-ProBNP在冠心病預后評價中的應用

有研究表明，NT-proBNP水平在ACS病人中升高，不僅可作為其危險分層的指標，而且與預后密切相關[14]。血漿BNP/NT-ProBNP水平對AMI后左室功能、1個月內死亡是一項獨立的預測因素，在識別進行性左室擴張、心力衰竭和死亡方面可能優于心臟超聲診斷，其檢測可在心肌梗死早期發現高危人群，從而給予積極干預，預防心力衰竭、缺血性心肌病以及再梗死的發生[15]。AMI病人經皮冠狀動脈介入治療(PCI)術后的血漿 NT-proBNP濃度與PCI的時機和病變類型有關，結果提示，與發病5 d后相比，發病 2～5 d行PCI可能使AMI 病人，尤其NSTEMI病人受益更大[16]。

有研究發現，NT-proBNP濃度升高是AMI死亡危險的獨立預測因子。AMI 病人發病時NT-proBNP濃度與近期心血管事件發生率或死亡率有關，可作為預測預后的指標之一[17]。Richards等[18]研究表明，心肌梗死發病4 d內NT-proBNP水平持續較高的病人，3個月與10個月死亡率、心肌梗死后心力衰竭及再發心肌梗死的概率顯著增加。還有研究發現，AMI發生后3～4周的血漿NT-proBNP濃度仍是長期隨訪時心源性死亡的獨立預測指標[19]。

有研究檢測了100例NSTEMI病人的NT-proBNP水平，隨訪1年后發現，NT-proBNP是繼發心力衰竭和死亡的獨立危險因素，與再發冠狀動脈事件無關[20]。Coppola等[21]評價了70例ACS病人NT-proBNP的短期預后價值，隨訪6個月發現有害事件發生率為28%，發生有害事件病人的NT-proBNP水平顯著高于未發生有害事件的病人。李憲輪等[22]通過對138例ACS病人隨訪3個月，發現其中30例病人發生了主要不良心血管事件，發生不良心血管事件者BNP水平高于未發生不良心血管事件者(31.3 pg/mL與19.35 pg/mL，P=0.001)，說明BNP水平與近期心血管事件的發生有一定相關性，可用于冠心病預后的評估。

5 BNP在冠心病診療中的應用前景

近年來，心血管疾病尤其是冠心病已成為中老年人死亡及殘疾的一個重要影響因素，嚴重影響病人的生存質量，且冠心病的發病率逐年升高，應引起臨床的高度重視。早期診斷冠心病，并采取相應的治療措施，可有效抑制病情的發展，降低冠心病死亡率。有研究證明，BNP/NT-proBNP在冠心病的早期診斷、預后評價、危險分級方面具有重要的價值[23]，但BNP在ACS中的具體作用還未完全明確。每種臨床指標檢測最終常規應用于臨床必須經過大量的研究，由于實驗室條件不同，采取的測定方法和研究方法不盡相同，使BNP/NT-proBNP值有差異，合理的BNP與NT-ProBNP診斷標準尚未確立。因此，需進一步對BNP/NT-proBNP在冠心病中的應用進行研究，以確立高敏感度和特異度的診斷和評價數值范圍，并建立明確的臨床應用指南，更好地指導臨床診療冠心病，更充分地發揮BNP/NT-proBNP的作用。