天麻素對神經(jīng)系統(tǒng)疾病作用的基礎(chǔ)研究進(jìn)展

南一楠，王少卿

天麻屬于蘭科天麻屬植物，其干燥塊莖可以入藥，其作為一味中藥在我國已有上千年的歷史。天麻味甘，性微溫，具有平肝熄風(fēng)、鎮(zhèn)痙、通絡(luò)止痛的功能。天麻素是藥物天麻的主要有效成分。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，天麻素具有鎮(zhèn)靜、催眠、擴(kuò)張血管、改善微循環(huán)、保護(hù)腦細(xì)胞、減輕缺血再灌注損傷、抑制凋亡等作用。本研究通過歸納近年來天麻素在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的研究成果及進(jìn)展，為今后天麻素的進(jìn)一步研究及臨床應(yīng)用提供參考依據(jù)。

1 治療腦卒中

缺血性腦卒中約占全部腦卒中的80%，是導(dǎo)致病人傷殘及死亡的主要病因[1]。近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)天麻素治療缺血性腦卒中具有明顯療效。Liu等[2]研究發(fā)現(xiàn)天麻素能夠抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的表達(dá)和促炎癥因子的生成，從而在缺氧狀態(tài)下保護(hù)腦細(xì)胞。Li等[3]研究發(fā)現(xiàn)激活的小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病中起介導(dǎo)作用，而天麻素能夠抑制其激活過程，從而能夠減輕神經(jīng)炎癥。Liu等[4]研究發(fā)現(xiàn)天麻素能夠緩解亞急性期大腦缺血再灌注損傷，其機(jī)制可能與抑制炎癥反應(yīng)以及凋亡有關(guān)。此外，天麻素能夠治療脊髓損傷，其機(jī)制可能也與其抗氧化及抗炎特性有關(guān)，神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、活性氧自由基(ROS)、丙二醛(MDA)等抗炎因子顯著提升，脊髓神經(jīng)細(xì)胞線粒體超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)、總抗氧化能力(T-AOC)顯著下降[5-6]。Wong等[7]研究發(fā)現(xiàn)，天麻素能夠保護(hù)海馬區(qū)神經(jīng)元，減輕N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)的神經(jīng)興奮毒性，可能對治療中風(fēng)和癲癇有幫助。李文君等[8]研究表明，天麻素能夠降低血腦屏障的通透性，抑制局部炎癥反應(yīng)，從而改善大腦中動脈閉塞(MACO)大鼠神經(jīng)功能缺失。何珊珊等[9]研究發(fā)現(xiàn)天麻素能夠上調(diào)MCAO小鼠Doublecortin(DCX)的表達(dá)水平，調(diào)節(jié)海馬神經(jīng)元發(fā)生，進(jìn)而減輕腦缺血再灌注損傷。

2 抗癲癇、抗驚厥

據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)報(bào)道，全球約有5 000萬例癲癇病人，我國癲癇的患病率為4%～7%[10]，是一種嚴(yán)重危害人類健康的慢性腦功能障礙疾病，且易反復(fù)發(fā)作。天麻素具有抗癲癇、抗驚厥的作用。天麻素能夠在斑馬魚模型中減輕戊四唑(PTZ)誘發(fā)的癲癇，其機(jī)制可能與抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)，天麻素可能通過調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激作用來保護(hù)斑馬魚幼蟲免于癲癇發(fā)作[11]。在小鼠模型中，天麻素亦能夠抑制PTZ誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作，改善小鼠腦電圖模式，其作用機(jī)制可能與降低大腦中促炎性細(xì)胞因子、增加抗炎性細(xì)胞因子含量有關(guān)，說明天麻素能夠調(diào)控絲裂原激活的蛋白激酶相關(guān)炎癥反應(yīng)[12]。天麻素的抗癲癇機(jī)制可能與抑制Nav1.6通路有關(guān)，Shao等[13]發(fā)現(xiàn)大鼠額葉癲癇模型中天麻素預(yù)處理可以顯著降低癲癇發(fā)作的嚴(yán)重程度，天麻素能夠保護(hù)內(nèi)側(cè)內(nèi)嗅皮層第三層神經(jīng)元免于凋亡。Zhou等[14]發(fā)現(xiàn)天麻素聯(lián)合葉酸、維生素B12治療腦卒中后繼發(fā)性癲癇病人療效確切，其能夠抑制炎性反應(yīng)，降低血清同型半胱氨酸(Hcy)水平，從而抑制癲癇發(fā)作。邊立功等[15]研究發(fā)現(xiàn)天麻素能夠減少癲癇大鼠發(fā)作的時(shí)間及程度，其作用機(jī)制可能與增加大鼠腦皮質(zhì)Bcl-2表達(dá)和降低Caspase-3表達(dá)，抑制凋亡有關(guān)。

3 改善認(rèn)知，治療癡呆

阿爾茲海默病(AD)是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其病理特征是淀粉樣蛋白(Aβ)的沉積以及小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化[16]。Liu等[17]研究發(fā)現(xiàn)天麻素能夠影響大鼠Aβ相關(guān)蛋白形成，抑制大鼠海馬區(qū)神經(jīng)元的細(xì)胞自噬和凋亡。天麻素還能夠保護(hù)神經(jīng)前體細(xì)胞免受Aβ蛋白的神經(jīng)毒性，并能夠促進(jìn)海馬區(qū)神經(jīng)形成，對AD可能有治療效果[18]。Zhang等[19]發(fā)現(xiàn)天麻素能夠在Tg2576小鼠中通過抑制雙鏈RNA依賴性蛋白激酶R(PKR)/真核生物翻譯起始因子(eIF)α通路從而降低β淀粉樣前體蛋白裂解酶1(BACE1)表達(dá)，減輕神經(jīng)功能缺損，可能對AD等神經(jīng)退行性疾病有效。天麻素能夠抑制地氟醚誘導(dǎo)的大鼠海馬區(qū)神經(jīng)元凋亡，其機(jī)制可能與降低p38與IL-1β的表達(dá)有關(guān)[20]。Wang等[21]發(fā)現(xiàn)天麻素能夠減輕腈衍生物IDPN引起的認(rèn)知功能障礙，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)Gama氨基丁酸能系統(tǒng)有關(guān)。周楠楠等[22]研究發(fā)現(xiàn)天麻素能夠抑制AD大鼠模型大腦β-分泌酶的表達(dá)，從而抑制Aβ及其纖維斑塊形成，改善AD大鼠學(xué)習(xí)、記憶及認(rèn)知能力。孟德姣等[23]研究發(fā)現(xiàn)天麻素能夠提高BV-2小膠質(zhì)細(xì)胞活性，緩解脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。其機(jī)制可能與調(diào)控Toll樣受體4(TLR4)/核因子-κB(NF-κB)信號通路，減少炎性因子表達(dá)有關(guān)，可能成為治療AD的有效方法。孫新亭等[24]研究發(fā)現(xiàn)天麻素能夠影響大鼠海馬區(qū)腦源性營養(yǎng)因子(BDNF)與突觸素(SynⅠ)mRNA表達(dá)，從而改善腦外傷大鼠的認(rèn)知功能。

4 鎮(zhèn) 痛

天麻素治療臨床上各種原因引起的頭痛取得了良好的療效。針對其作用機(jī)制也展開了多種研究。Sun 等[25]研究發(fā)現(xiàn)天麻素能夠抑制大腦內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞和小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的激活，抑制炎性介質(zhì)釋放，從而緩解完全弗氏佐劑(complete Freund′s adjuvant，CFA)介導(dǎo)的慢性疼痛。Xiao等[26]研究發(fā)現(xiàn)天麻素在脊髓層面具有鎮(zhèn)痛作用，能夠抑制炎癥引起的慢性疼痛，其作用機(jī)制可能是通過阻斷酸性離子敏感通路而抑制脊髓突觸離子電勢。Wang等[27]發(fā)現(xiàn)天麻素衍生物(Gas-D)具有治療偏頭痛的功效，在硝酸甘油誘導(dǎo)的大鼠偏頭痛模型中鎮(zhèn)痛作用顯著，其作用機(jī)制可能與抑制三叉神經(jīng)激活和外周釋放降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)有關(guān)。

5 其 他

天麻素能夠治療周圍神經(jīng)損傷，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)1/2及磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)信號通路，從而促進(jìn)RSC96雪旺氏細(xì)胞增殖有關(guān)[28]；天麻素能夠促進(jìn)B細(xì)胞淋巴瘤因子6(BCL6)表達(dá)，促進(jìn)M2樣巨噬細(xì)胞極化，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)對巨噬細(xì)胞的影響，并能夠減緩其凋亡，可以治療腦性癱瘓[29]；此外，Chen等[30]發(fā)現(xiàn)天麻素能夠擴(kuò)張血管，機(jī)制可能與激活血管平滑肌中ATP敏感性鉀通道(KATP)通路有關(guān)。

6 小 結(jié)

天麻素在治療腦卒中、癡呆、癲癇等多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病中有顯著療效，具有多種不同的藥理作用。天麻素治療不同疾病的作用機(jī)制也可能相同或類似，這也讓研究者對中藥單體有了更加全面的認(rèn)識。然而尚存在諸多問題有待求證，相信隨著研究的進(jìn)一步深入，天麻素的作用將被廣泛了解并應(yīng)用于臨床實(shí)踐。