研究者如何規范化地獲取知情同意

李衛 喬松 謝小萍 何曉波

知情同意是指向受試者告知一項試驗的各方面情況后，受試者自愿確認其同意參加該項臨床研究的過程，須以簽名和注明日期的知情同意書作為文件證明[1]，包括知情同意的內容和知情同意的過程。知情同意具有豐富的倫理內涵[2]，充分體現了對受試者個人權利和人格的尊重。早在1946年，《紐倫堡法典》就將“受試者的自愿同意絕對必要”作為臨床研究的首要原則，隨后，其內涵在《貝爾蒙報告》和《赫爾辛基宣言》等法規中不斷地得以豐富和延伸。我國多項法規也將知情同意列為涉及人的生物醫學研究必須遵循的一個重要原則，并將倫理審查和知情同意作為保護受試者的重要手段[3-6]。但是，相關研究均表明我國臨床研究的知情同意存在告知不充分、過程不規范等問題[7]，簽署無效知情同意的情況仍普遍存在。其中一個很重要的原因是，研究者不知如何書寫規范的知情同意書和如何規范地獲取受試者的知情同意[8]。近年來，雖然很多學者對知情同意進行探討，但是，大多從倫理審查的角度，鮮有從研究者的角度對知情同意和知情同意過程進行全面探討。本文本著下位法服從上位法、老法規服從新法規以及就高標準不就低標準的原則，依據我國倫理相關法規和國際指南，站在研究者的角度，從操作層面對知情同意書和知情同意的過程進行全面的闡述，以期為廣大研究者書寫規范的知情同意書、規范地獲取知情同意提供參照。

1 知情同意書

知情同意是研究者與受試者進行信息交流的載體，其優劣將直接影響受試者對臨床研究內容的理解進而影響其是否參加臨床研究的抉擇。知情同意書的核心是語言和內容。

1.1 知情同意書的語言

1.1.1 通俗易懂 知情同意是在研究者完全告知、受試者充分理解的前提下自愿作出的有效選擇[1]，因此，“充分理解”是知情同意中最關鍵的環節，關乎著知情同意簽署的有效性。因此，知情同意書的語言應通俗易懂，適合該受試者群體理解的水平[1，3-6]。具體做法如下（包括但不限于）：（1）知情同意書的語言應采用潛在受試者日常生活常用的語言體系。如國際多中心的臨床研究在國內開展，應為受試者提供中文版本的知情同意書而不是英文原版，對于少數民族，還應盡可能提供當地語言體系版本的知情同意書。知情同意在翻譯的過程中，應充分考慮當地的文化，盡可能邀請當地人士參與，避免翻譯的拗口與生硬。（2）第1次出現的醫學名詞術語，一定要有中文全稱，不能只有英文縮寫。（3）醫學名詞術語和科學概念應盡可能避免專業術語，以形象的比喻或借助視聽材料、宣傳小冊子幫助受試者理解，如“您將隨機被分為對照組或安慰劑組”可寫成“為確保研究結果的科學性，有的受試者服用試驗藥物，有的受試者服用安慰劑”[9]。安慰劑是外形與試驗藥物相同，但不含有效成分的藥物。至于誰吃試驗藥物或誰吃“安慰劑”，則像丟硬幣出現正面或反面一樣由概率決定。

1.1.2 無誘導與脅迫 尊重和保障受試者是否參加研究的自主決定權，嚴格履行知情同意程序，防止使用欺騙、利誘、脅迫等手段使受試者同意參加研究[3]。具體做法如下（包括但不限于）：（1）不采取過度的、未經授權的，不適當或不合適的獎賞或表示的手段，如“宣稱或暗示試驗藥物安全、有效或可治愈疾病”，“效果優于或等于目前上市藥物或治療”等；（2）不對受試者進行蓄意的恐嚇，如“簽署這份知情同意書意味著您承諾全程參加這項研究，如果您拒絕參加或中途退出，將自行承擔相應的后果”。

1.2 知情同意的內容 藥物臨床試驗和醫療器械臨床試驗屬于涉及人的生物醫學研究范疇，因此，知情同意書的內容除滿足《藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》（2010）或《醫療器械臨床試驗質量管理規范》（2016）的要求外，還應符合《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法》（2016）的相關規定。中醫藥臨床研究還應同時滿足《中醫藥臨床研究倫理審查管理規范》（2010）的相關規定。以上4大法規對知情同意內容的要求共36條，除去重復的20條，以下13條為涉及人的生物醫學研究應包含的內容：（1）首先說明是臨床研究，而非臨床診療，其安全性與有效性不確定[6]；（2）研究的目的、基本研究內容、流程、方法及研究時限[1，3-4，6]；（3）研究者的基本信息及研究機構的資質[3-4]；（4）個人受益、社會受益以及參加臨床研究的風險與不適[1，3-4，6]，當研究對受試者沒有直接受益，應告知受試者[1，6]；（5）對受試者的保護措施[3]；（6）研究數據和受試者個人資料的保密范圍和措施，說明申辦方、研究主管部門、倫理委員會可以按規定查閱受試者的研究記錄[1，3-4，6]；（7）說明參加試驗是自愿的，可以拒絕參加或有權在試驗的任何階段隨時退出試驗，其醫療待遇與權益不會受到影響的權利[1，3-4，6]；（8）參加研究是否獲得報酬和承擔費用的情況[1，6]；（9）如發生與研究相關的損害時，受試者可以獲得免費治療和相應的補償[1，3-4，6]；（10）受試者獲得新信息和再次獲得知情同意的權利[3-4]；（11）受試者在參與研究前、研究后和研究過程中的注意事項[3]；（12）研究者聯系人和聯系方式、倫理審查委員會聯系人和方式[1，6]；其中研究者的聯系方式要留手機號碼，保障受試者24h能與之取得聯系；（13）告知受試者可能的替代治療及其主要的受益和風險[1，4，6]。

其中，有幾個細節需要研究者特別注意：（1）個人受益指的是有益于受試者疾病的預防、診斷或治療，而免費治療、免費檢查和補償等經濟收益不屬于個人受益。（2）按照免費與補償原則，對受試者參加研究不得收取任何費用，對于受試者在受試過程中支出的合理費用還應當給予適當的補償[3]。對于藥物/醫療器械臨床試驗而言，藥物、醫療器械以及相關檢查、檢測的費用均由申辦方承擔；科研項目應至少做到不額外增加受試者的醫療費用，若科研經費有限，受試者所患疾病本身臨床診療所需的費用可由受試者個人承擔。（3）營養補償和交通補償金額太高具有誘導性，一般按抽血次數補償，150元/次；交通補償可以實報實銷，也可以50～200元/次。（4）交通補償應按次發放，不能最后一次總結算，否則會影響受試者隨時退出研究的自主性。（5）申辦方或研究者應無理由承擔與試驗相關的損害或死亡的所有治療費用并給予受試者相應的經濟補償[5]。注意，法規中規定的是“與試驗相關”而不是“與試驗藥物或器械直接相關”，如果在檢查、隨訪的過程中發生跌倒等損傷，也屬于“與試驗相關”范疇。（6）知情同意書不應當含有會引起受試者放棄合法權益以及免除臨床試驗機構和研究者、申辦者或者其代理人應當負責任的內容[4]。

2 知情同意的過程

知情同意的過程主要包含信息的告知、信息的理解、同意的能力和自由的同意4個要素[10]，在操作層面具體體現為3個W和1個H，分別是Who（知情同意告知的主體與客體）、When（獲取知情同意的時間）、Where（獲取知情同意的地點）和How（獲取知情同意的方式）。

2.1 知情同意告知的主體與客體

2.1.1 知情同意告知的主體 知情同意應由研究團隊中具有資格且經過培訓的研究者進行[3，11]。知情同意告知的主體應同時滿足如下條件：（1）研究團隊成員；（2）獲得主要研究者的授權；（3）其專業與該臨床研究的主要內容相符且熟悉臨床研究方案，能準確回答潛在受試者提出的問題；（4）經過臨床試驗質量管理規范培訓、知情同意專項培訓或具有知情同意的經驗。

需要特別注意的是，如果潛在受試者與研究者之間存在依賴關系（如師生之間，嚴重疾病患者和主治醫生之間），原則上應由具備資格且獨立于這種醫患關系之外的研究者獲取知情同意，避免依賴關系影響知情同意的自愿性[11]。不過，由于主治醫生最了解患者的狀況，由他們為患者提供信息在實踐中更為可取。此時，研究者必須采取一些措施盡量減少依賴關系的影響[11]：（1）坦誠告知受試者他們的雙重身份，既作為主治醫生，又作為研究人員；（2）再三強調受試者參加研究的自愿性質，有拒絕參加或隨時退出的權利，且不影響他們應享有的治療或其它權益；（3）必要的情況下，邀請1位中立的第三方在場。

2.1.2 知情同意告知的客體 臨床研究的知情同意書不適用于保護性醫療，知情同意的客體應為受試者本人，不能出于保護的目的、刻意隱瞞病情，與其家屬簽署知情同意。除非無行為能力、限制行為能力或受試者不能給予充分知情同意時，經過倫理委員會同意，應與其監護人或法定代理人簽署知情同意，而且如有可能還應同時獲得受試者本人的同意[3]。

未成年人的知情同意可以根據兒童的理解能力及民事行為能力進行劃分。8周歲以前，一般與其監護人簽署知情同意書，但是，對于認知能力和理解能力較好的低齡受試兒童，仍建議獲得本人書面或口頭的知情同意書[12]。8周歲以上，研究者應同時獲得監護人和未成年人本人的知情同意[12]，未成年人版本的知情同意書可采取問答或插圖等形式助其更好地理解知情同意的內容。16周歲以上的未成年人，以自己的勞動收入為主要生活來源的，應視為完全民事行為能力人[8]，獲其本人知情同意即可。在臨床研究過程中，當未成年人達到能夠表達同意與否的法定年齡，應取得未成年人受試者是否繼續參加研究的充分知情同意[12]。

當受試者或者其監護人均無閱讀能力時，在知情過程中應當有一名見證人在場，見證人應在知情同意書上簽名并注明日期，其日期應與研究者簽署的日期為同一天[4，11]。見證人是獨立于臨床試驗、且受試者信任的個人，不受與試驗有關人員的不公正影響[11]，可以是受試者親屬或同病房的病友。但是，不能邀請倫理委員會的相關人員作為見證人，因為倫理委員會對知情同意的過程負有監管職責，不能既當運動員又當裁判員。

2.2 獲取知情同意的時間 首先，應在臨床研究一開始就獲得受試者的知情同意，而不是在臨床研究進展過程中。其次，應考慮時間的充分性，研究者有充分的時間向受試者告知知情同意書的內容，潛在受試者有充分的時間提問、理解與考慮。門診就診時，或病房查房時都不適合獲取受試者的知情同意。再次，受試者應能自主選擇，不應有任何心理壓力和負擔。因此，相關診療過程中不適合獲取受試者的知情同意，如胃鏡過程中、手術過程中等。

2.3 獲取知情同意的地點 首先，獲取知情同意的地點應比較私密，能很好地保護受試者的隱私，尤其對于患有家族遺傳病、罕見病或可傳染疾病的受試者。其次，獲取知情同意的地點不應讓受試者有任何的心理壓力和負擔。手術室門口就不適合獲取受試者的知情同意，因為受試者會擔心拒絕參與研究會影響手術的質量等。

2.4 獲取知情同意的方式 首先，研究者應將知情同意書的內容逐條告知受試者或者無民事行為能力人、限制民事行為能力人的監護人，并應反復詢問受試者是否充分理解，提醒其如有不明白之處可隨時提問；其次，準確回應潛在受試者提出的問題；再次，給予受試者充分的時間考慮，可允許受試者將知情同意書帶回家與家人商量；最后，經過完全告知、充分理解，受試者或者其監護人在知情同意書上簽署姓名和日期，研究者也需在知情同意書上簽署姓名和日期。

2.5 再次獲取知情同意 知情同意是一個“過程”，不是一個“事件”。當臨床研究的內容、范圍和影響受試者繼續參加臨床研究的信息發生變化，應重新獲得受試者的知情同意[3]，如風險增加、潛在受益降低、研究期限延長、隨訪次數增多等。

3 知情同意的例外情況

3.1 緊急情況下無法獲得知情同意的研究 當研究人群處于危及生命的緊急狀況，需要在發病后很快進行干預或大部分患者無法給予知情同意且無時間找到法定代理人的情況下以及尚缺乏已被證實有效的治療方法，而本研究有望挽救生命、恢復健康或減輕病痛，可在事后獲得受試者本人或其監護人、法定代理人的同意[5]。但是，應在臨床研究方案中說明，并獲得倫理委員會的批準[5]。

3.2 研究結束后再獲得受試者知情同意 在心理學研究中，如果受試者知道研究目的，可能會影響受試者對問題的回答，進而影響研究結果的準確性，因此，研究者可在不傷害受試者的前提下，于研究完成后再充分告知受試者并獲得書面知情同意[3]。前提條件是，向倫理委員會提出申請并獲得倫理委員會的批準。但是，如果受試者拒絕，應充分尊重受試者的個人意愿，本受試者所產生的臨床研究材料應予以銷毀，不納入研究進行統計分析。

3.3 免除知情同意簽字 如果知情同意是聯系受試者真實身份和研究的唯一記錄，簽字的知情同意書會對受試者的隱私構成不正當的威脅，并且該研究的主要風險就來自于受試者身份或個人隱私的泄露，那么，可以獲得受試者口頭的知情同意，不必簽署知情同意書[13]，如針對家庭暴力和艾滋病的調查研究。

3.4 免除知情同意 利用可識別身份信息的人體材料或者數據進行的研究，同時滿足如下條件可以免除知情同意：（1）研究具有較好的科學價值和社會價值[11]；（2）受試者承擔的風險不大于最小風險；（3）無法找到受試者，指的是沒有受試者的聯系方式或受試者死亡無法與之取得聯系，而獲得知情同意工作量大或受試者不同意參加研究不能作為免除知情同意的理由[3，13]；（4）做好受試者隱私保護措施；（5）研究項目不涉及商業利益[3]。按照《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》（2014）的相關規定，利用以往臨床診療中剩余標本進行的體外診斷試劑，可經倫理委員會審查和批準后免于知情同意[14]，但是，自從《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法》（2016）頒布之后，體外診斷試劑已不能免除知情同意。

生物樣本捐獻者已經簽署了知情同意書，同意所捐獻樣本及相關信息可用于其它醫學研究[3]。但是，隨著科技的進展，如果受試者的風險有所增加，還應重新獲得受試者的知情同意；或臨床研究的范圍超過了原本知情同意的范圍，還應重新獲得受試者的知情同意。

4 小結

知情同意是保護受試者的重要措施之一，但是，只有以符合規范的知情同意書為載體，在符合規范的程序下簽署的知情同意才能真正保護受試者。規范化地獲取受試者的知情同意，既是研究者的職責，也在一定程度上降低研究者的風險。無論是知情同意書的內容告知不充分、語言存在誘導或脅迫，亦或是知情同意的3個W 1個H中的任何一個環節不規范，均能影響獲得知情同意的規范性和有效性。因此，研究者應將“完全告知、充分理解和自主選擇”貫徹落實到知情同意書的內容、語言以及知情同意過程的3個W和1個H中。