國際藥品不良反應報告的研究進展

牛 瑞，馮變玲，林 蓉

(1 西北婦女兒童醫院，西安 710061；2 西安交通大學藥學院藥事管理與臨床藥學系，西安 710061；3 西安交通大學基礎醫學院，西安 710061)

1 研究背景

藥品作為特殊的商品，關系到廣大用藥群體的身心健康。自2000年以來，世界許多地區的藥品獲取量一直在增加，用藥人數不斷增多。更大的藥品消費可以帶來許多預期的好處，但因此帶來傷害的可能性也更高。藥品在上市之前雖然經過了大量的臨床研究，但由于客觀條件所限，許多藥品的安全問題在上市前不易被發現，因此藥品上市后持續監測和評估其安全性非常有必要。

早在20世紀60年代，著名的“反應停事件”使各國開始重視藥品的上市后安全性監測，紛紛啟動了藥品不良反應(adverse drug reaction, ADR)監測工作，它是各國監測上市后藥品安全的主要手段。自1988年我國試行ADR監測管理制度至今，ADR監測在保證藥品上市后的安全性方面發揮了不可替代的作用。

ADR會導致一定的死亡率和發病率[1]，是全球面臨的重要的臨床問題。同時，嚴重的ADR導致患者住院治療，相應的藥物治療和住院費用均增加，因此ADR也給各國衛生經濟支出帶來一定壓力。據WHO統計：全球每年住院患者的ADR發生率為10%～20%，其中約5%因嚴重ADR死亡。根據發達國家的數據分析結果，ADR相關住院率在美國為5.6%，德國為4.8%，英國為3.2%[2]。Bouvy[3]等研究發現，僅在歐盟，ADR相關醫療費用總成本高達790億歐元，每年導致超過197 000人死亡。

可見，ADR一方面會給患者的健康帶來危害，另一方面也給患者和社會造成了巨大的經濟損失，因而必須加強ADR監測，保證用藥安全。

2 國際研究現狀

近年來，關于ADR報告的研究主要集中在以下3個方面：① ADR報告數據分析研究。② ADR上報主體現狀研究。③ ADR信息技術研究。

2.1 ADR報告數據分析研究

Bergvall等[4]運用WHO烏普薩拉ADR監測中心提出的文件分級完整性評分系統(VigiGrade)對本中心數據庫中2007～2012年來自世界各國的ADR報告進行分析，發現僅有13%的報告質量達到可用水平，僅部分國家報告質量較高，如意大利、西班牙；且發現消費者等非醫療專業人員對ADR上報有很大潛力。Plessis等[5]對西班牙的加泰羅尼亞藥物警戒中心2014年收集的所有嚴重ADR報告均采用VigiGrade以及多種臨床和定性方法進行分析，結果表明其中80%的報告缺失變量，1/3來自藥品生產企業的報告缺乏檢測藥品安全信號的關鍵信息，因而提出目前應開發一些新的算法用于處理大量低質量的報告數據，以免產生錯誤的信號關聯。Ribeiro等[6]對巴西圣保羅藥物警戒中心2013～2014年的ADR報告按照一定標準進行質量評估，并運用Karch-Lasagna因果關系算法進行數據分析，僅有4.4%的報告填寫完整，同樣是來自藥品生產企業的ADR報告缺失信息嚴重，影響了對潛在安全信號的識別，必須采取緊急措施提高報告的質量。Svendsen等[7]研究了自發報告中潛在的藥物消耗量的信息，研究者將挪威2004～2013年內的ADR報告和配藥處方結合，以每種藥物的總報告量除以同一時間段內藥物使用者總數作為藥物不良反應報告率。結果發現，ADR報告數量最多的10種藥品與藥物不良反應報告率最高的10種藥品中，只有4種藥品一致。因此提出在藥物警戒研究中，相比單獨的ADR數量，藥物不良反應報告率可以提供更多的藥物警戒信號，研究人員在研究自發報告時需要結合藥品消耗量。Durrieu等[8]依據ADR報告提供的信息，將報告質量分為良好、及格和不良3個等級，對法國藥物警戒中心2010～2013年間收集到的所有報告進行分析，發現僅有12.7%的報告質量為良好?？紤]到ADR信息對評估藥品安全的重要性，ADR報告的質量亟待進一步提高。美國安全藥物實踐研究所的Quarter Watch項目團隊開展了一項研究[9]，對2014年美國FDA系統收集的報告進行分析，發現藥品生產企業上報的報告中僅有49.6%具有有效報告所需的最低信息。與之相比，衛生工作者和消費者的有效報告比例達85%。

目前，國外針對ADR報告數據的研究多集中在ADR報告的質量，ADR報告達到一定數量后，ADR數據有可能出現質量問題?，F有數據表明，ADR報告質量普遍較差，數據可利用性不高，質量亟待改善。

2.2 ADR上報主體現狀研究

Rolfes等[10]在荷蘭藥物警戒數據庫中選擇醫療專業人員和患者同時上報的ADR個案報告，讓專業人員對此類ADR報告的信息進行比較，發現分別由患者和醫療專業人員上報的ADR報告質量總體水平類似，因此可以鼓勵患者積極上報ADR。Khelouf等[11]提取法國藥物警戒中心2011～2015年收集的患者上報的ADR報告，在藥物警戒中心工作人員審核報告前后，分別對報告的質量進行評估，發現患者上報的ADR報告需要工作人員完善專業信息，從而有效提高ADR報告的信息量。2010年，歐盟通過了新的藥物警戒立法，并于2012年7月開始實施，立法規定所有國家主管部門和上市許可持有人都有義務記錄患者上報的ADR報告。在此基礎上，Banovac等[12]對歐盟藥物警戒數據庫中患者上報的ADR進行回顧性分析，發現在新法規運行前3年共收到53 130例患者報告，運行后3年共收到113 371份患者報告，荷蘭、德國、法國和意大利是患者上報ADR報告最多的成員國。對同期患者和醫療專業人員上報的報告進行比較，發現患者的報告可對醫療專業人員的報告進行補充。Dweik等[13]以Cochrane手冊為指導，對患者上報ADR的看法和影響因素進行系統評價，檢索1964～2014年12月的Cochrane系統評價數據庫，共入選21項研究。結果表明，大多數患者不知道報告系統?；颊叩纳蠄髣訖C主要是通過上報自身經歷的ADR，防止其他患者經歷類似痛苦。通過提高患者知曉度和提供清晰的報告流程和報告系統，可以讓患者更好地報告ADR。Matos等[14]對歐洲31個國家/地區的患者組織進行參與藥物警戒的意見和態度調查，分析收集的337份問卷發現，患者組織本身對上報ADR不積極，但歐洲患者組織作為利益相關者與患者相結合，則可以更好地實現ADR上報。Adisa等[15]在尼日利亞對患者的ADR知識進行調查，發現大約有4%的患者知道藥物警戒，四分之一的患者曾經歷ADR，大多數人向醫生報告，因此提倡患者積極參與ADR的報告。然而，盡管世界各國的藥物警戒系統已普遍建立，但在某些國家情況仍然不夠理想。分別針對非洲納米比亞[16]以及巴格達[17]的醫護人員對ADR的相關情況進行的調查顯示，醫護人員對ADR上報態度積極，但實踐效果不理想，需要加強機構建設及對工作人員的培訓。

從國際上看，很多發達國家已經建立了ADR公眾報告路徑，最新研究多集中于公眾上報ADR的情況，評估公眾自發上報的報告與專業醫護人員上報的報告的質量差異，以及如何進一步優化公眾上報ADR報告的流程，促進公眾上報，進而提高公眾上報的報告質量。一些非發達國家則開始評估公眾上報ADR的可行性，提倡公眾積極參與ADR上報。

2.3 ADR信息技術研究

Gini等[18]創建出一種新的概念體系用于數據庫分析，并應用于國際上現有的4種較為成熟的ADR自動監測數據庫：美國的醫療結果觀測合作項目、迷你哨點、歐盟的跨國ADR主動監測系統以及意大利的復雜疾病或慢性病患者信息網絡，對分析結果進行比較研究，最后構建出一系列針對衛生科研數據庫的數據提取與管理的最佳標準。Ribeiro-vaz等[19]對評估信息監測系統促進ADR報告的相關研究進行了系統綜述分析，納入29個不同的信息系統項目，并對其中7個項目進行Meta分析。結果顯示，運用這些信息技術后，ADR報告數量增加1倍?？焖侔l展的信息技術為ADR上報帶來了新的機會[20]，智能手機普及率越來越高。因此，Koutkias等[21]建立了一種算法，從監管部門的不良事件報告系統、PubMed數據庫和推特(Twitter)等社交軟件的數據中獲取ADR信息。隨著公開數據源增多，此項工作可有效利用各種數據源，有利于建立一個持續性的藥品安全監督系統。Sinha等[22]認為社交媒體為傳播藥品安全信息提供了新的機遇和挑戰，美國FDA可以考慮通過社交媒體平臺更積極地傳播藥品安全信息。Vries等[23]采用移動應用程序報告ADR的問題，在荷蘭、西班牙和英國對總計21名專業醫療人員和50例患者進行焦點小組討論和面對面訪談，研究內容包括影響應用程序使用的因素，提出需要進一步研究用戶特征與影響APP使用因素之間的關聯。Wilson[24]和Rubin[25]等也對收集應用程序上報ADR的可行性進行了研究，認為此類上報方式可提高效率，吸引消費者上報。Oosterhuis等[26]對英國、克羅地亞、荷蘭已經投入使用的可以網絡識別ADR的移動應用程序進行研究，發現智能手機應用程序提供了一種新的自發報告途徑，有望吸引患者報告，并可能成為未來公眾上報ADR的重要工具。De Pretis[27]等認為在大數據來源激增的情況下，數據挖掘過程中提出證據綜合將成為越來越強大的方法，可有效增強對ADR預警信號的檢測。

隨著信息技術的快速發展，多個國家已開展ADR監測中應用信息技術的研究，將智能信息技術、移動應用程序等技術手段運用到ADR監測上，使ADR監測工作更為便捷，ADR報告收集更加全面。但運用此技術手段來發現ADR報告數據的質量問題，提高ADR報告質量等的研究還較少。

總之，ADR報告數量不斷提高的同時，ADR報告的質量(例如填寫的準確性、報告的及時性等)問題也逐漸顯現[28-30]。運用先進的研究手段挖掘大數據的過程和評價重點監測品種均離不開收集到的ADR報告。如果報告的質量難以保證，后續所做的關聯關系挖掘及系統評價結果會與實際情況存在偏倚，藥品安全性再評價結果也會有所偏倚，從而無法實現收集ADR報告監測藥品上市后安全性的初衷，ADR報告的收集評價也會失去意義。

綜上所述，從ADR報告數據分析來看，隨著各國藥物警戒制度的不斷完善，ADR報告已達到一定數量，隨之ADR數據的質量問題開始出現。根據現有情況來看，ADR報告質量普遍較差，數據可利用性不高，ADR報告質量亟待改善。同時，對于ADR上報主體，很多發達國家已經建立了ADR公眾報告途徑，最新研究多集中于公眾上報的ADR報告的質量情況，評估其數據質量是否具有可用性。而隨著信息技術的快速發展，多個國家已開展在ADR監測中應用信息技術的研究，使ADR監測工作更為便捷，ADR報告收集更加全面。但針對捕獲ADR報告質量問題、改善ADR報告質量方面的信息技術研究還較少。因此，在保證ADR報告數量穩步上升的同時，如何不斷提高報告質量、提高數據可利用性成為我們面臨的一項艱巨而又重要的任務。