重癥藥疹的治療進展

周 杰 李 嬌 楊榮杰 郭 蕓

昆明醫科大學第二附屬醫院皮膚科，昆明，650101

重癥藥疹(severe cutaneous adverse drug reactions，SCARs)是嚴重的藥物不良反應，包括重癥多形紅斑型藥疹(Steven-Johnson syndrome，SJS)、大皰性表皮壞死松解型藥疹又名中毒性表皮壞死松解癥(toxic epidermal necrolysis，TEN)、急性泛發性發疹型膿皰病(acute generalized exanthematous pustulosis，AGEP)、藥物超敏反應綜合征(drug hypersensitivity syndrome or drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS)。近年來，又將泛發性大皰性固定型藥疹(generalized bullous fixed drug eruptions, GBFDE)歸為重癥藥疹的一個類型。

重癥藥疹雖然發病率較低，但重癥藥疹患者往往病情重、進展快，死亡率較高，尤其是TEN和DRESS 的死亡率極高，其中TEN的死亡率高達20%～30%[1]。除常見的藥物外，一些新的致敏藥物被報道，如降壓藥物(大麻二酚[2]、氫氯噻嗪[3])，抗真菌藥物(灰黃霉素[4]、特比萘芬[5])，非甾體抗芳香化酶(來曲唑)[6]等。重癥藥疹雖然已有多種治療方法，但在使用時機、劑量方面仍存在爭議。同時，新的治療方法生物制劑如TNF因子拮抗劑、美泊利單抗等，在使用的種類、劑量和適應癥方面還在探索中。為更好地了解重癥藥疹的治療方法及其新進展，本文就該病在治療方面的現狀及研究進展進行綜述。

1 停用可疑致敏藥物和對癥支持治療

所有的藥疹疑似患者，一經診斷，應立即停用可疑致敏藥物，同時加強營養等支持療法。Gacto-Sanchez等[7]對10例TEN患者僅使用支持治療，而未進行激素及免疫抑制治療，病情得到緩解。由于重癥藥疹患者皮損面積較大，導致水分散失快，蛋白大量流失，易繼發皮膚感染，因此在治療時應注意水電解質平衡、皮損護理、防治繼發感染，特別要注意加強腔口部位比如眼睛、口腔、鼻腔及外陰的護理，避免感染和局部粘連。除皮膚損害之外，因重癥藥疹可累及各個內臟系統，臨床應密切關注患者相關檢驗、檢查結果，防治并發癥。

2 糖皮質激素

糖皮質激素仍然是治療重癥藥疹的一線用藥。一方面，糖皮質激素[8]具有抗炎、免疫抑制的作用，能抑制免疫活性細胞引起的炎性反應；能抑制轉錄因子(NF-κB)活化，從而抑制免疫反應、嗜酸細胞增殖、炎性因子的產生、釋放及抗體的產生[9]。另一方面，大劑量糖皮質激素能夠抑制T細胞誘導的角質形成細胞的凋亡[10]。因此，早期足量系統使用糖皮質激素，對病情的轉歸和預后有益，是目前治療重癥藥疹最重要的方法之一。

然而，糖皮質激素的使用劑量及使用時機仍存在爭議。劉培培[11]將重癥藥疹患者分為大劑量糖皮質激素治療組(甲潑尼龍500 mg/d或地塞米松150 mg/d治療3～5天后逐漸減量)和低劑量治療組(潑尼松≤2 mg/kg·d使用3天后逐漸減量)，研究發現大劑量治療組的平均退熱時間、皮疹好轉時間、住院時間均明顯短于低劑量組，且差異有統計學意義。但并非所有重癥藥疹患者均適用于短期大劑量糖皮質激素沖擊療法。Liu等[12]將不同劑量治療SJS/TEN患者的預期死亡率和實際死亡率對比后發現，低劑量糖皮質激素治療組(≤2 mg/kg·d)的實際死亡率明顯低于預期死亡率，而大劑量糖皮質激素治療(>2 mg/kg·d)的實際死亡率與預期死亡率卻無統計學差異。更有甚者，日本一項全國性回顧性研究[13]選取了2010年到2014年的SJS和TEN患者共2147例，并經配對研究后顯示，發疹2天以內使用大劑量(>2 mg/kg·d)和低劑量(≤2 mg/kg·d)糖皮質激素治療患者的住院死亡率分別與未使用糖皮質激素治療患者住院死亡率對比，無論是大劑量還是低劑量治療的SJS/TEN患者的住院死亡率，與未使用糖皮質激素治療患者間未出現明顯差異。因此，早期系統糖皮質激素治療不能降低SJS或TEN患者的住院死亡率。另外，有學者[14]通過回顧性研究發現絕大部分非嚴重 DRESS 患者適合局部使用糖皮質激素。而系統使用糖皮質激素適合應用于病情較重的患者。他們的結果顯示局部使用糖皮質激素與系統使用糖皮質激素相比，DRESS患者局部使用糖皮質激素的并發癥(例如復發、病毒再激活和敗血癥)的發生頻率更低。因此他們認為輕型DRESS 患者更適合局部使用糖皮質激素。

上述學者對糖皮質激素的使用劑量和使用時機持有的觀點有差異，可能與觀察指標、研究對象的地域、人種及樣本數量有關。總之，糖皮質激素的使用劑量，使用時機等仍需進一步的探索。鑒于長期使用糖皮質激素會產生多種不良反應，因此使用激素時應監測血糖、血壓等指標的變化、調節胃腸道功能、糾正水電解質紊亂，并根據病情選擇是否使用糖皮質激素及最佳使用劑量。

3 靜脈注射免疫球蛋白(IVIg)

當患者使用了較大量糖皮質激素仍不能滿意控制病情或出現激素不良反應時，可同時使用靜脈注射免疫球蛋白(IVIg)。IVIg能通過阻斷 Fas-FasL結合，中斷細胞凋亡的信號傳導，從而阻止藥物誘導的角質形成細胞壞死。另外，Ig還可與循環免疫復合物結合成不溶性復合物，從而被網狀內皮及時清除；并結合特異性 B 細胞受體，使其功能下調，減少致病性抗體合成[15]。在疾病的初期大劑量糖皮質激素能快速控制病情。但單純應用大劑量糖皮質激素不會減少疾病的恢復時間，聯合免疫球蛋白治療則能夠減低糖皮質激素用量，縮短住院時間，顯著提高治愈率[16]。

但對Ig應用于重癥藥疹的療效仍有爭議，一項回顧性研究[17]表明IVIg在SJS/TEN的治療未顯示出任何益處，提議將IVIg用作SJS/TEN的標準治療時應謹慎思考。但此結論仍需其他隨機對照試驗研究來驗證。

4 血液凈化

常用于治療重癥藥疹的血漿凈化療法為血漿置換、血液灌流。輔助血漿置換治療后對重癥藥疹患者有較好的療效，血漿置換后，患者血清的白細胞介素(2、6)、TNF-α、INF-γ，Fas L和毒素降低[18]?；颊叩难Ｒ?、肝腎功能均會有改善，明顯降低了最大糖皮質激素的控制用量[19，20]。一項前瞻性研究[21]結果顯示與糖皮質激素和(或)IVIg相比，血漿置換作為一線治療策略在降低TEN患者的死亡率及縮短重癥監護病房住院時間方面具有明顯優勢。然而，他們同時發現與單獨血漿置換的效果相比，血漿置換聯合IVIg和(或)糖皮質激素可能并沒有優勢。

El-Azhary等[22]認為盡管SCAR(重癥藥疹)是對給予治療劑量的藥物的一種免疫介導反應，但當腎臟或肝臟清除率受損時，這些劑量可能會累積在血液循環中，類似于藥物中毒，其不良反應是由于急性藥物過量所致。因此血液凈化可有效清除致病因子，加快皮膚和多個器官愈合和恢復，改善預后。因此，早期連續性血液凈化治療重癥藥疹是一種安全而有效的臨床方法。但由于治療費用昂貴，目前難以在醫院大規模推廣這種療法，并且血液凈化是單獨使用還是聯合IVIg和(或)糖皮質激素更有益于重癥藥疹患者還需更多隨機對照研究的支持。

5 生物制劑

5.1 TNF因子拮抗劑 TNF-α引起重癥藥疹爆發的發生機制有以下幾個方面:①當藥物被吸收到體內，激活特異性T淋巴細胞分泌TNF-α，刺激角質細胞和內皮細胞并介導了皮膚、黏膜的免疫反應；②TNF-α介導IV型變態反應；③在TEN中，TNF-α可以通過激活誘導型一氧化氮合酶在FasL介導的角化細胞凋亡過程中發揮作用。并且創傷越重，TNF-α水平越高[23]，因此可以通過抑制TNF-α來控制損傷。

國內外均有使用TNF-α拮抗劑成功治療重癥藥疹的報道，例如Ling等[23]通過皮下注射依那西普(初始劑量50 mg，然后每3天25 mg)成功治愈一例SJS患者。Hunger等[24]使用抗TNF-α抗體(英夫利昔單抗，5 mg/kg)治療1例69歲女TEN患者，并證實其恢復時間明顯短于使用丙種球蛋白治療。最近的研究發現SJS/TEN患者具有高水平的CTL(一種特異性T細胞)相關細胞因子，趨化因子或細胞毒性蛋白，包括TNF-α和顆粒溶素。因此Wang等[25]針對CTL介導的SCAR患者使用TNF-α拮抗劑的療效方面做了隨機對照試驗，在臨床試驗之前對10例SJS/TEN患者的水皰皰液進行離體測試，結果顯示依那西普和糖皮質激素均能夠減少顆粒溶素和TNF-α的分泌，這表明這兩種藥物可能部分共享SJS/TEN的相同治療機制。雖然使用依那西普和糖皮質激素治療SJS/TEN患者有類似的死亡率，但經依那西普治療的患者的皮膚愈合時間比糖皮質激素短。

TNF-α、顆粒溶素、調節性T細胞、可誘導的一氧化氮及TNF-α介導的IV型變態反應均在SJS/TEN發病過程中起了至關重要的作用，直接或間接誘導角質細胞死亡。SJS/TEN患者在使用TNF-α拮抗劑后顆粒溶素、TNF-α 的濃度顯著降低。與傳統的系統應用糖皮質激素療法相比，TNF-α拮抗劑對中度至重度CTL介導的SCAR患者的皮膚愈合時間較短，胃腸道不良反應的發生率較低。皮膚完全愈合的時間越長，感染的風險越高，這是導致死亡的常見原因，并且會增加總住院時間。因此，TNF-α拮抗劑在縮短皮膚愈合時間這一獲益上顯得尤為重要。此外，系統應用糖皮質激素的常見不良反應如上消化道出血，而依那西普則很少見。但依那西普也可能發生其他不良反應，由于 TNF-α 抑制劑的免疫抑制功能，因此認為繼發感染是較嚴重的。但是，尚無任何隨機對照試驗證實對SJS/TEN患者使用TNF-α抑制劑會增加感染風險。另外，高血壓、高血糖、惡性腫瘤等也是能否使用 TNF-α 抑制劑的重要問題。

由于TNF-α在SJS/TEN的發病過程中發揮了重要作用，所以目前關于TNF-α拮抗劑應用于重癥藥疹的治療的報道主要集中在對SJS/TEN的療效上。目前來看，TNF-α抑制劑是一種安全有效的SJS/TEN治療藥物，抗 TNF-α生物制劑將來可能會作為CTL介導的SCAR的一種有效藥物。與系統性使用糖皮質激素相比，它具有更短的皮膚愈合時間和更低的胃腸道發病率。少有報道不良反應和短期并發癥，和死亡有關的原因似乎取決于疾病的嚴重程度，而不是治療本身。但是需要通過進一步的研究來確定合適的治療方案，禁忌癥和生物治療感染的風險，需要更多的隨機對照試驗為TNF-α抑制劑在SJS/TEN患者中的臨床應用以及能否應用于其它類型的重癥藥疹提供高級證據。

5.2 美泊利單抗 美泊利單抗(抗IL-5抗體)已被證明可用于其他嗜酸粒細胞疾病，例如嗜酸性粒細胞增多綜合征，嚴重嗜酸性粒細胞性哮喘等[26]。而DRESS患者常伴有嗜酸細胞的增高或異常淋巴細胞的出現。因此美泊利單抗用于治療嗜酸細胞增多的DRESS可能具有較好的療效。Ange等[27]報道一例使用美泊利單抗成功治療了嗜酸粒細胞增多的DRESS患者。但由于美泊利單抗應用于重癥藥疹治療的研究較少，美泊利單抗是否真的有助于伴有嗜酸細胞增高的重癥藥疹的治療還有待更進一步的研究。

5.3 奧馬珠單抗 2016年Uzun等[28]首次報道了應用奧馬珠單抗(抗IgE抗體)治療TEN。他們監測了患者使用奧馬珠單抗前后免疫球蛋白(Ig)的變化，在使用奧馬珠單抗后CRP、ECP(嗜酸性陽離子肽)、IgA、IgM、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA和IgM水平明顯降低。并且患者的紅斑、水腫和黏膜癥狀減輕，因此，猜測ECP在TEN的免疫反應中可能起著重要作用。但目前缺乏更多的證據證明奧馬珠單抗對重癥藥疹患者的治療有積極作用。

6 免疫抑制劑

6.1 環孢素A 環孢素能干預Fas-FasL結合、抑制 TNF-α分泌、抑制 CD8+細胞毒性T細胞發揮抗凋亡作用[29]。一位日本學者[30]研究了6例短期低劑量使用環孢菌素A的DRESS患者的治療情況，發現短期低劑量使用環孢菌素A(150～350 mg/d)可以使皮損完全消退并且不會留有后遺癥。同時，Valeyrie-Allanore等[31]對29例SJS/TEN患者連續1個月使用環孢素治療后發現，患者死亡率和皮膚脫落的程度都低于預期。此外，陸續有學者報道環孢素在各型重癥藥疹的治療中均取得了較好的療效[32-34]。

然而，環孢素A治療重癥藥疹的效果仍有爭議。2018年，Poizeau等[35]通過大樣本回顧性研究分析環孢素A用于SJS/TEN患者的療效后發現，SJS/TEN患者表皮剝脫停止進展時間、表皮-黏膜再生時間、疾病進展時間及死亡率在環孢素A治療組與僅使用支持療法組之間差異無統計學意義，環孢素A并未起到有效的治療作用。另一方面，也有報道[36]稱環孢素可能具有致命的后果。一例柳氮磺胺吡啶誘導的DRESS伴頑固性皮疹患者，對系統使用糖皮質激素和環孢菌素治療無反應，然后發展為嗜酸性心肌炎，最終患者在開始使用致敏藥物 6 周后死亡。

總之，環孢素A能否作為重癥藥疹的治療手段之一，還需大量的臨床證據支持。

6.2 環磷酰胺 環磷酰胺(CTX)是一種細胞周期非特異性免疫抑制藥,對機體的細胞免疫和體液免疫均有抑制作用。有研究表明大劑量環磷酰胺沖擊治療既能抑制KT4細胞,又能降低OKT8的活性,并抑制抗體產生,通過抑制細胞介導的毒性及抑制核因子(NF)-kB的下調阻止角質形成細胞凋亡，這可能是它治療重癥藥疹的重要機制之一[37]。但應用環磷酰胺治療重癥藥疹的案例并不多，查閱國內外的文獻，近年來更是少有報道。胡紅保等[38]曾報道過環磷酰胺對重癥藥疹的治療有益的案列。荊魯華等[39]發現在及時應用大劑量糖皮質激素的基礎上聯合應用 IVIG、環磷酰胺治療重癥藥疹，可使癥狀得到改善，縮短住院時間，降低死亡率，同時不良反應輕微，停藥后不良反應也可自行消失。環磷酰胺聯合糖皮質激素的沖擊治療對重癥藥疹的治療也頗有療效。但環磷酰胺不良反應極大，具有骨髓移植、肝腎損傷等危害，因此近年來幾乎沒有關于使用環磷酰胺治療重癥藥疹的報道。

7 預防

經多年的研究發現，人類白細胞抗原基因的表達與某些藥物引起的重癥藥疹的發病有關。據報道，卡馬西平誘導的DRESS與HLA-B*15∶02等位基因有關。美國食品藥品管理局(FDA)于2007年12月12日發布通知[40]，“HLA-B*1502等位基因陽性者服用卡馬西平可能發生嚴重的皮膚不良反應”，建議臨床醫生在應用卡馬西平之前，對患者進行HLA-B*1502等位基因篩查，這將有助于提高卡馬西平用藥安全性，降低DRESS的發生率。此外，氨苯砜和別嘌醇誘發DRESS分別與HLA-B*13：01和HLA-B*58∶01等位基因有關，奧卡西平誘發重癥藥疹可能與HLA-A*31:01有關[41]，HLA*B62可能是哌拉西林/他唑巴坦引起藥物不良反應的危險因素等[42]。因此，用藥前對患者進行相關基因檢測可能有助于預防重癥藥疹的發生。

8 小結

經過多年的探索研究，關于重癥藥疹的治療方法也在不斷更新。傳統的糖皮質激素、靜脈用免疫球蛋白治療仍是治療重癥藥疹的一線療法。但糖皮質激素的使用劑量及使用時機還有待探討。部分學者認為大劑量糖皮質激素沖擊治療有效，部分學者認為低劑量對重癥藥疹患者更有益。造成這種爭論可能與不同學者的評價指標不同、研究對象的地域和人種的差異及樣本量有關。此外，隨著對重癥藥疹的發病機制的研究，新的治療方法如生物制劑也隨之發展。生物制劑的應用可能有助于提高重癥藥疹患者的生存率和縮短疾病恢復時間，且胃腸道不良反應的發生率較低，但使用生物制劑帶來的不良反應也不容忽視，如嚴重的繼發性感染、惡性腫瘤等。未來，生物制劑是作為傳統治療方法的替代療法還是作為輔助治療也有待商榷。并且生物制劑能否提高重癥藥疹的治愈率、改善預后以及應用時機、劑量等還需要更多的臨床證據支持。除了應當重視重癥藥疹的治療外，重癥藥疹的預防也必不可少，基因檢測在某些藥物引起重癥藥疹的預防方面起了不可低估的作用?？傊?，越來越多的學者在關注和探究重癥藥疹的治療方法，重癥藥疹患者也將得到更好的治療管理，獲得更大的生存幾率。