ANCA相關性血管炎腎損害病例報道2例

邊慧中，張 靜，楊佳慧，徐曉華*

(吉林大學中日聯誼醫院 1.消化內科;2.腎病內科，吉林 長春130033)

ANCA相關性血管炎(anti-neutrophil cytoplasmicantibodies associated vasculitis,AAV)合并腎損害起病急，疾病進展迅速，未經治療患者腎存活率低，預后欠佳。AAV病理表現為局灶節段性腎小球毛細血管袢壞死，伴新月體形成，免疫熒光鏡和電鏡下沒有或僅有少量免疫蛋白和補體沉積，故稱為寡免疫性腎小球腎炎[1]。據此與狼瘡性腎炎、紫癜性腎炎及一些原發性腎小球腎炎作鑒別。AAV尤其是顯微鏡下多血管炎多見于中老年人，臨床表現為鏡下血尿、輕中度蛋白尿、緩慢或急速進展的腎功能損害[2]。AAV患者復發率高，需長期維持，避免復發，提高遠期人、腎的存活率。目前指南推薦的遠期治療方案是小劑量糖皮質激素聯合環磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)治療[3]，麥考酚嗎乙酯用于誘導期和維持期治療的療效與環磷酰胺相當，但副作用較少，對重癥患者可給與血漿置換和免疫吸附治療。

1 臨床資料

例1.男性，49歲，因間斷頭痛40余年，加重伴頭暈、惡心1個月，于2019年5月就收入我院腎內科(以下簡稱“我科”)。患者于入院前40余年無明顯誘因出現間斷頭痛，性質為脹痛，每次持續時間不等，自行口服“去痛片”治療，平均每日口服2片。1個月前無明顯誘因出現頭暈、惡心，伴腹脹，5天前出現夜尿增多，每日起夜約4次，無泡沫尿，無肉眼血尿及其他尿色改變，3天來自覺尿量逐漸減少，為求進一步系統診治就診于我院神經內科，查腎功：肌酐965.6 μmol/L，以“慢性腎臟病5期”轉入我科，病程中無發熱、咳嗽、咳痰、咯血，無腹痛、腹瀉，無膀胱刺激征，睡眠差，精神狀態差，近期體重未見明顯變化。既往有高血壓病病史3年，血壓最高200/80 mmHg；青霉素類、磺胺類藥物過敏史。入院前檢查：20/5/2019頭CT：、雙側放射冠區、基底節區、左側胼胝體膝部腔隙性腦梗死可能性大。入院后：肌酐1015.2 μmol/L，尿常規+流式尿分析：隱血3+，紅細胞(高倍鏡)：454.57/HPF；尿蛋白：2+；血尿定位：腎小球血尿；甲狀旁腺激素(化學發光)：19.5 mmol/L；血白蛋白：34.44 g/L。后于我院診斷為慢性腎臟病5期、高血壓病3級(很高危)，給與深靜脈置管血液透析治療。給予規律血液透析治療，病程中患者惡心、嘔吐癥狀未見明顯好轉，且出現發熱，體溫在37.2℃-37.7℃之間，繼續排除血液性、腫瘤性、感染性等因素后，患者提供檢查報告：ANCA+GBM(北京大學第一醫院)：抗中性粒細胞胞漿抗體(IIF)(ANCA)：陽性P型，抗蛋白酶(PR3)抗體(ELISA)：陰性，抗髓過氧化物酶(MPO)：154.00，抗腎小球基底膜抗體(GBM)：陰性。其他炎癥反應指標：超敏C-反應蛋白14/51 mg/L，魏氏血沉第一小時：42 mm；補充診斷ANCA相關性血管炎，給予激素、免疫抑制劑、血液透析、血漿置換等對癥支持治療，復查血肌酐：423 μmol/L，惡心、嘔吐癥狀好轉，體溫正常。病情平穩后出院，2個月后與我院復查，血肌酐307 μmol/L。

例2.女性，64歲，因乏力伴泡沫尿2個月伴間斷發熱于2019年8月入我科治療，患者于2個月前無明顯誘因出現乏力，伴泡沫尿，伴尿量減少，伴雙下肢輕度水腫，伴間斷發熱，體溫最高可達38.3℃，無寒戰，口服退燒藥，體溫可降至正常，仍反復發熱，就診于當地醫院，查血常規提示血紅蛋白減低(具體數值不詳)，給與補充造血原料及對癥治療后，血紅蛋白仍繼續減少；2天前復查血常規：血紅蛋白87 g/L，尿蛋白2+，尿潛血：陽性；血白蛋白32 g/L；血肌酐：127 μmol/L，CRP：107.4 mmol/L，類風濕因子225 IU/mL。為求進一步系統診治就診于我科，門診以“腎功能不全”收入院治療，病程中有間斷鼻塞，耳痛，間斷上腹隱痛，無頭暈、頭痛，無咳嗽、咳痰，無惡心、嘔吐，無腹瀉，精神欠佳，飲食欠佳，食欲差，2個月內體重減少約4 kg。既往關節炎病史，否認腎功能異常病史，否認高血壓及糖尿病病史。自帶輔助檢查：08/2019血常規：血紅蛋白87 g/L；尿蛋白2+，潛血：陽性；血白蛋白32 g/L；肌酐：127 μmol/L；CRP：107.4 mmol/L；類風濕因子225 IU/mL；胃鏡：非萎縮性胃炎伴糜爛。入院后完善相關檢查：尿素5.56 mmol/L，肌酐138.15 μmol/L；尿蛋白2+，尿蛋白1+；24小時尿蛋白918.18 mg/24 h；血紅蛋白77 g/L，白細胞8.95×109/L，中性粒細胞百分比78%，血小板421×109/L；血沉92 mm/1h；PCT 0.01ng/ml；提檢風濕因子、中性粒細胞胞漿抗體系列等風濕免疫類疾病相關檢查；提檢骨髓穿刺排除血液類疾病。檢查結果提示：pANCA(+)、MPO-ANCA(+)，同時骨髓無異常增生，腫瘤標志物提示胃泌素釋放肽前體171.6 pg/mL，結核感染T細胞檢查陰性。入院后5天患者肌酐上升為238.5 μmol/L，肌酐進展迅速，同時完善腎穿刺病理活檢，腎穿刺病理報告：光鏡描述：光鏡描述分別做HE、PAS、PASM、Masson染色，經3個層面切片，主要為腎皮質，3個層面腎小球分別有15、19、19個，腎小球數量最多的為第2、3層面，19個腎小球中可見1個腎小球球性硬化，另可見2個大細胞性新月體，5個小細胞性新月體形成，另可見少數腎小球纖維素樣壞死。其余腎小球系膜細胞和基質無明顯增生，毛細血管袢開放，基底膜無增厚，系膜區、上皮下及內皮下無明顯嗜復紅蛋白沉積，未見系膜插入及雙軌形成。腎小管上皮細胞空泡變性，可見蛋白管型，部分腎小管管腔擴張，可見上皮的脫落，刷毛緣消失，無明顯萎縮，腎間質灶狀炎癥細胞浸潤伴纖維化，小動脈管壁狹窄，未見管壁的纖維素樣壞死。·免疫熒光：熒光標本經PAS染色，可見5個腎小球，熒光下可見IgA、IgG、IgM、C3、C1q、(-)。加做免疫熒光：IgG1(-)，IgG4(-)，PLA2R(-)。電鏡描述：電鏡標本經甲鈷胺藍染色，可見6個腎小球超薄切片電鏡下觀察，毛細血管袢開放，壁層細胞無明顯增生，基底膜無明顯增厚，厚度約300-420 nm，足突結構存在，無彌漫性融合，上皮下未見電子致密度沉積，系膜細胞和基質無增生，系膜區、內皮下未見確切電子致密物沉積，腎小管可見微絨毛消失，腎間質散在細胞浸潤。·病理診斷：結合臨床，符合ANCA相關性血管炎腎損傷(局灶型)。其它病理特征：2個腎小球大細胞性新月體形成(2/19)，5個腎小球小細胞性新月體形成(5/19),1個腎小球球性硬化(1/19)。綜上所述診斷為ANCA相關性腎炎、慢性腎衰竭(腎功能代償期)、腎性貧血、慢性胃炎、骨關節炎；完善病理診斷后，我科給予患者給予激素沖擊治療0.5 g，激素(甲強龍，40 mg，靜脈注射)3天及環磷酰胺(0.2 g，1周1次)免疫調節治療及其他對癥治治治療。治療階段復查指標提示患者肌酐水平、貧血狀況、炎性指標經治療后好轉。

2 討論

病例1患者最初與醫療機構接觸的原因主要是惡心、嘔吐癥狀，完善檢查后診斷為ANCA血清學陽性且嚴重腎臟受累的小血管血管炎。該患者的首發癥狀在當前對ANCA相關性小血管炎的認識中提出了關鍵問題和差距，也提醒臨床醫生該病的非典型性與其特異性。病例2患者系由于長期不明原因乏力、泡沫尿伴間斷發熱來我院就診，進行腎穿刺病理檢查后，明確診斷為ANCA相關性腎炎(腎功能代償期)。二者均應用了免疫療法和血漿置換療法，好轉出院。

激素與免疫抑制劑是治療AAV的基礎，也是挽救AAV相關腎損傷的重要手段，而血漿置換在AAV相關腎損傷治療中更是處于不可替代的地位。歐洲風濕病聯盟(EULAR)和歐洲腎臟協會-歐洲透析和移植協會(ERA-EDTA)在2016年提出了有關AAV管理的最新建議(2016 EULAR/ERA-EDTA建議)[4]。根據這些建議，對于新診斷為重癥AAV的患者，應給予糖皮質激素與環磷酰胺(CYC)或利妥昔單抗(RTX)的組合治療方案，特別是在腎功能衰竭伴快速進行性腎小球腎炎(RPGN)或彌漫性肺泡出血(DAH)的情況下，應考慮血漿置換(PLEX)[4]。另外，(2012)改善全球結局(KDIGO)腎小球腎炎的臨床實踐指南也建議將PLEX用于快速和重度腎血管炎、疑似抗腎小球基底膜(anti-GBM)腎小球腎炎的患者[5]。此前，根據2007年歐洲血管炎研究組進行的隨機對照研究(MEPEX研究)中的結果，建議嚴重急性腎衰竭(起病時肌酐>500 μmol/L)以及抗GBM抗體陽性的AAV患者，在給與口服潑尼松和環磷酰胺的基礎上，應進行血漿置換治療，這種治療方案能夠顯著降低AAV嚴重腎損傷患者1年后進展為終末期腎病的概率，同時，血漿置換也是能短期內改善癥狀的可靠辦法[6]。因此，強烈建議對AAV危及生命的患者使用PLEX。

2.1 診斷AAV腎損傷的線索

ANCA相關血管炎是一組多系統自身免疫性小血管血管炎的總稱。全身均可受累，但最常見的系統是上呼吸道、肺、腎、眼睛、周圍神經。小血管血管炎通常表現為非特異性癥狀，包括疲勞、體重減輕、關節痛、皮疹、尿液外觀或尿量改變、咯血(較不常見)提示肺腎綜合征[7,8]，以及無故下肢深靜脈血栓形成(罕見)[9]等。結合上述兩位患者，首先，患者均存在原因不明的多系統癥狀，如神經系統癥狀(頭痛)，消化系統癥狀(惡心、嘔吐)，全身癥狀(發熱、缺鐵性貧血)，體重明顯變化，食欲不振。其次，短時間內腎功能急劇惡化，血肌酐進行性升高，均應考慮類似血管炎等全身系統的疾病，并及時提檢相關檢查。其中，腎穿刺病理檢查對于確診疾病、指導后續用藥、評估患者預后具有重要參考價值。抗中性粒細胞胞漿抗體系列測試可提高疾病預檢概率及診斷確定性[10]。然而，多達10%的小血管血管炎患者臨床檢測為ANCA陰性。相反，假陽性結果也可能在一般人群中發生，并與感染、惡性腫瘤以及自身免疫性胃腸道和腎臟疾病有關[11]。

但就一些不典型病例來說，在表現慢性全身癥狀并有腎、肺、耳、鼻和咽喉、眼科或周圍神經等疾病證據的人中，應警惕ANCA相關血管炎的可能性；對表現出持續性全身癥狀的人和具有血管炎特定特征的人(鞏膜炎、慢性呼吸困難、咳嗽、咯血、腳下垂)進行尿液分析，因為這些人極有可能發生多系統疾病；有咯血和其他AAV功能的患者應在入院當日評估肺出血，防治彌漫性肺泡出血，及時提檢相關檢查，避免誤診、漏診，給患者帶來不可逆的損傷。

2.2 免疫治療并發感染的風險及并發癥的防治

就我們涉及到的兩位患者而言，考慮為嚴重腎臟受累的小血管血管炎，在免疫治療的基礎上，聯合血漿置換療法，配合血漿置換治療，可以促進DAH的恢復，并為患者帶來最高的腎功能回轉機會，其效果顯著。而輔助治療旨在降低感染的風險，尤其是肺氣腫、骨質疏松、糖尿病和心血管疾病[12]。甲潑尼龍和環磷酰胺治療可能是AAV治療早期(六個月內)感染并發癥的危險因素。感染并發癥的主要感染原因是肺炎和敗血癥。有文獻提到AAV患者中，大約有一半的感染并發癥在免疫調節治療的6個月內發生，同時真菌感染也在初始治療開始后的早期(6個月內)發展[13]。在血淋巴細胞降低時，及時應用磺胺類藥物，預防性抗真菌治療，至于停藥時機，仍待進一步研究。